从肝损伤与修复机制探讨小柴胡汤副作用
摘要： 2000年1月15日《朝日新闻》报道：“厚生省14日宣布，禁止对肝癌和肝硬化患者使用 ‘小柴胡汤’。小柴胡汤可能有副作用，从1998年开始的两年中，服用小柴胡汤患者中已经 有50人由此引发了间质性肺炎，其中8人已经死亡，死亡者表现为体力下降，肺炎症状加重 。”小柴胡汤源于《伤寒论》和解少阳之经典方。在日本小柴胡汤是作为肝硬化和肝纤维 化的对症方，在临床上一直广泛使用［1］，临床和实验均证明小柴胡汤具有明显的 抗肝纤维化 效果。然而小柴胡汤的副作用的确是事实，使日本取缔了小柴胡汤在肝硬化患者中的使用， 小柴胡汤应该寿终正寝了吗？本文应用现代生物学观点和中医基础理论对此问题进行了的探 讨。1 肝脏的损伤和修复 肝纤维化是机体对损伤应答，修复损伤形成疤痕过程。其目的是封堵住伤口，但由于修 复应答的空间和时间不准确性，细胞外基质（ECM）量和质的变化，导致肝的组织结构发生 了改变，终肝脏功能受到了影响。事实上肝细胞应答损伤是机体所有组织损伤修复的一个 范例，这些组织包括皮肤、肺、肾、动脉血管等，该修复过程中涉及到许多相同的细胞类型 、细胞间质成分和调节因子［2］。1.1 肝损伤后间质成分质和量的变化 正常肝脏非实质细胞包括：Kupffer细胞、肝星形细胞（HSC）、 内皮细胞和Pit细胞。 肝损伤后损伤因子和炎症因子的趋化下， Kupffer细胞、 HSC和Pit细胞数量均增加。其形 态也发生变化，尤为明显是HSC转化成了肌成纤维细胞（MFB）。MFB除了具有产生间质纤维 的作用外，有人认为有收缩的功能，可以牵拉伤口边缘聚合的作用［3］。 从正常肝脏到纤维化肝脏涉及到ECM大分子构成和排列方式的变化。这些大分子包括三 个主要类型：胶原、糖蛋白和蛋白多糖。在正常肝脏中Disse间隙隔开了窦内皮细胞和肝细 胞。间隙中含无电子密度基膜样基质（非典型基膜），肝细胞的基膜是非纤维形式胶原Ⅳ、 Ⅵ、Ⅹ Ⅳ、糖蛋白和蛋白多糖组成。该基膜可维持肝脏中肝细胞、HSC、血 窦内皮细胞的功 能。在正常肝脏与基膜基质相对应是间质基质：肝被膜、门管区和血管周围，由Ⅰ、Ⅲ型胶 原纤维形式、FN、Undulin 和Glycoconjugates组成。当肝发生了纤维化时，其成分、数量 和质量均发生了变化。胶原成分和非胶原成分增加了3～4倍。在皮下ECM的类型由正常低密 度基膜样基质转变成间质类型［2］。 胶原蛋白是相对惰性的生物大分子，但也始终在进行着更新代谢。不同成熟程度的胶原 蛋白相互组合一起，愈老的胶原蛋白的分子内与分子间的交联就愈多，也愈难分解；反之新 合成的胶原蛋白，如新矽肺患者，胶原蛋白合成旺盛，分解亦加快［3］。肝癌和肝 硬化病人一般是多年老患者，其胶原纤维是属于老胶原蛋白构成，很难分解。1.2 肝损伤后间质成分空间分布和时间关系 慢性肝损伤后随着其间质构成成分的改变，间质占据的空间位置也发生了改变。其积极 意义可能是有利于损伤部位的填充和修复，出现在肝小叶中或之间的纤维桥和隔可区划损伤 部位和炎症区域，防止损伤的病灶进一步扩大，有利于消除损伤因子。然而重新构筑的间质 空间结构是无序的，其填充的位置和方向是不精确的，破坏了原器官形态和结构的完整性。 肝脏血窦毛细血管化导致了肝细胞微绒毛丧失和内皮窗孔的消失［4］，终导致了 肝功能的 障碍。在肾脏、肺和其他器官存在相似的损伤和修复过程及结果［5］。器官损伤 和修复的 组织空间变化是与修复的时间密切相关。目前尚无关于肝损伤到什么程度和什么时候开始启 动修复机制的直接报道，也没有关于什么时候停止修复的研究报告，但有迹象表明与基因的 调控有关［2］，其确切机制还不清楚。大量的研究表明损伤的修复与多种细胞因子 有关，其 中转移生长因子β1（TGF-β1）和血小板衍化生长因子（PDGF）扮演了重要的角色 ［6］。我 们的研究证明：采用猪血清免疫大鼠肝纤维化模型，在造模至3周时的鼠血清可使培养的HSC 高水平的表达TGF-β1［7］，这一事实说明纤维形成机制已经启动。同时我们还证 明HSC的细 胞增殖、表达胶原纤维和细胞因子的分泌并不同步［8,9］。另外文献报道肝纤维化 形成后有H SC细胞凋亡的现象［11］。相似的研究结果在肾、血管壁及其他组织器官损伤恢复得 到 证实［11］。即将发生细胞凋亡的HSC可高水平表达金属蛋白酶抑制酶（TIMP1） ［12］。以防止由间质 胶原酶过多的降解疤痕组织,预示修复即将结束。上述实验报道了损伤修复的启动和终止的 部分生物现象，但并没有彻底地说明器官损伤与修复的准确时空关系。
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推割刀经皮微创松解术治疗狭窄性腱鞘炎的临床研究
目的 验证推割刀经皮微创松解术治疗狭窄性腱鞘炎的有效性及安全性.方法 选择符合纳入标准的狭窄性腱鞘炎患者,根据随机数字表及随机隐藏将患者1:1分配到推割刀组和针刀组.推割刀组采用推割刀疗法,针刀组采用传统针刀疗法,各组治疗1次.主要结局指标为治疗后第27周的治愈率,次要结局指标包括患指关节疼痛评分、患指关节活动度及扳机指征.安全性指标包括治疗并发症及不良事件.结果 纳入120人,针刀组1例患者由于病情较重自行退出,共119例患者完成研究并纳入主要结局指标的统计分析.治疗后第27周推割刀组治愈55例(91.67%),针刀组治愈39例(66.10%),差异有统计学意义(P<0.001).治疗后,2组扳机指征、疼痛、关节活动度均明显改善,而且随着时间进展,改善程度越大,差异有统计学意义(P<0.05).在第1、3、6、12、27周时间点的组间比较显示,推割刀组改善扳机指征、疼痛、关节活动度等方面均优于针刀组,差异有统计学意义(P<0.05).2组均无不良事件或并发症发生.结论 推割刀治疗狭窄性腱鞘炎的一次性治愈率较高,且疼痛、关节活动度、扳机指征等体征治疗后即刻缓解,治疗后半年内持续改善,无不良事件发生.
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高脂血症痰瘀证ApoE基因多态性分布特点及其与血脂水平相关性探索
目的 探讨载脂蛋白E(ApoE)基因多态性在高脂血症痰瘀证的分布特点,及高脂血症痰瘀证ApoE基因型的血脂异常特点.方法 对96例高脂血症痰瘀证患者,进行总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)检测及ApoE基因型检测.结果 高脂血症痰瘀证患者ApoE基因型频率及等位基因频率分布与北京地区健康人群比较无显著性差异;ApoE基因型分布不存在性别差异;ApoE基因型与血脂水平有相关性,不同基因型间血清TC、LDL-C水平高低依次为E3/4＞E3/3＞E2/3,HDL-C水平则有E3/4低于E2/3和E3/3的趋势.结论 高脂血症痰瘀症患者的基因多态性与健康人群比较没有显著性差异,ApoE基因多态性与血脂水平显著相关,E3/4基因型与中医痰瘀证有一定关系.
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中药糖脂平胶囊干预糖耐量低减的临床研究
目的 客观评价中药糖脂平胶囊对糖耐量低减(IGT)转化为2型糖尿病的影响.方法 采用随机双盲对照的试验方法,对按照WHO诊断标准确诊的210例IGT患者进行前瞻性研究.随机分为3组(安慰剂组、糖脂平组、阿卡波糖组),在进行一般生活方式干预基础上,分别给予安慰剂、糖脂平、阿卡波糖干预治疗,观察2年,观察指标:口服葡萄糖耐量试验(OGTT)、体重指数、血压、血脂、胰岛素抵抗指数.结果 安慰剂组空腹血糖(FPG)、OGTT后2 h血糖(2 h PG)、糖化血红蛋白(HbA1c)和胰岛素抵抗指数(IR)均有上升,平均每年糖尿病发病率为11.72%;阿卡波糖组FPG、2 hPG、HbA1c显著下降,平均每年糖尿病的发病率为3.18%,与安慰剂组比较发生2型糖尿病相对危险率降低72.87%;糖脂平组FPG、2 hPG、HbA1c和IR显著下降,平均每年糖尿病的发病率为5.39%,与安慰剂组比较发生2型糖尿病相对危险率降低54.01%.结论 表明糖脂平胶囊具有降低空腹血糖、餐后血糖、改善胰岛素抵抗的作用,可明显降低IGT转化为2型糖尿病的危险率.
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抗癌消水膏治疗恶性胸腔积液的临床研究
探讨中药外敷法治疗恶性胸腔积液的临床疗效和特点.用黄芪、桂枝等研制成抗癌消水膏外敷恶性胸水患者的胸壁,与腔内免疫治疗法比较,对体力状况(PS)＞2的肿瘤病人并发恶性胸水者进行随机分组各25例.观察各组病人胸水、胸痛、生活质量的改善状况及胸水癌细胞核抗原(PCNA)弱阳性率的表达.结果提示抗癌消水膏治疗恶性胸水有效率为56%,优于腔内免疫治疗组(48%).特别是对胸痛、病人生活质量有明显改善作用,并可抑制胸水中癌细胞增殖.
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中药干预对急性心肌梗死远期预后影响的回顾性研究
目的回顾性分析早期使用中药对首次急性心肌梗死(AMI)患者远期预后的影响.方法以1996年1月～2002年4月因AMI在北京中医药大学附属东直门医院、东方医院心内科住院并渡过急性期(28 d)且资料完整的所有患者(共162例)为研究对象;随访患者发生联合终点事件(死亡和重大心脑血管事件)的情况;单因素分析采用Kaplan-Meier法描绘生存曲线,用log-rank法进行比较检验,多因素分析采用Cox回归分析.结果单因素分析显示使用中药汤剂患者无事件生存率高于未使用者(P<0.01);多因素分析显示年龄、前壁梗死、心功能减低、心律失常和糖尿病史与联合终点事件的风险呈正相关,而使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和中药汤剂呈负相关,其中中药汤剂的相对危险度RR为0.093(95%CI＝0.029～0.294,P<0.001).结论年龄、心力衰竭、前壁梗死、梗死后心律失常、糖尿病史是AMI远期预后的危险因素,而早期应用中药汤剂和ACEI制剂是AMI远期预后的保护因素,初步从回顾性研究的角度为中医药治疗AMI提供了基于循证医学的证据.
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早发型发作性睡病的证候学特点
目的 比较分析早发型及晚发型发作性睡病患者的证候学特点及证类分布特征.方法 88例发作性睡病患者,其中15岁以下起病的早发型患者61例,平均发病年龄(9.36±2.69)岁;15岁以上起病的晚发型患者27例,平均发病年龄(19.78±6.11)岁.制定并采用统一的中医证候学观察表进行临床观察,对比分析证型学观察结果.临床研究数据采用SPSS 12.0进行分析.结果 ①全部患者均有嗜睡.两组患者肌无力、猝倒、睡瘫、入睡幻觉及夜间睡眠紊乱的发生率相近(P均0.05).②早发型发作性睡病患者主要证候类型为脾虚湿困(83.6%).晚发型患者仅有2例患者为脾虚湿困证,而湿热困脾证、脾虚肝旺证、痰浊蒙遮清窍证以及胆热痰扰证构成比率明显高于早发型患者(P均<0.05).两组脾肾阳虚证、瘀阻脑窍证构成无显著差异.结论 早发型睡病证候表现多以脾虚为本、痰湿为标,可能与体质因素关系密切.
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瞳神络病病机及其证治探析
络病理论,即"久病入络[1]"的学术思想,是中医学的一个重要理论.络病即言病邪深入脏腑九窍血络而发生的病变.目为窍穴,幽深精明,络脉密布其中,分之可分,相互交灌,因此瞳神内障疾病无不与络脉有关,且临床中对一些疑难性内障眼病采用益气通络、活血通络、辛温通络、化痰通络等方法均取得较好疗效,但目前对瞳神络病的病因病机、辨证、治法、用药特点等缺乏系统整理和深入研究.本文试从以下几方面进行初步探讨,以期提高眼科疑难病的临床疗效,宏扬络病理论.
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验方“三两三”配伍经验与临床应用浅析
1 验方"三两三"的源流验方"三两三"是流传于民间的中药秘(验)方,由三味三两药物,一味三钱或三分的药物,共4味组成;也有"三两三钱三",为三味三两药物,一味三钱药物,再加一味三分或三厘的药物,共5味组成,相传其中三分或三厘的药物,为汤方中的保密药,多由医师亲自加入汤内,虽然加的只是三分药,而疗效要高出许多.因此在群众间流传这样一句话,"病要好的快,需用三两三".
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脑动脉硬化症的计量诊断研究
目的 验证脑动脉硬化症计量诊断判别函数式的可重复性.方法 在北京中医药大学东直门医院神经内科病房进行了双盲前瞻性检验,把前瞻检验结果与脑动脉硬化症计量诊断判别函数式诊断结果进行对比评价.结果 该函数式的诊断效能有比较好的可重复性, 其灵敏度、特异度、误诊率和漏诊率都处于相似水平(P＞0.05).结论 该函数式具有一定的推广使用价值.
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308例IgA肾病中医证候分布多中心前瞻性研究
目的用临床流行病学的研究方法,对IgA肾病的中医证候分布进行新的探索.方法病例问卷采用横断面调查,共收集合格病例308份,用因子分析的统计方法进行分析.结果共得出6个共因子,即6个类证候,它们是类气阴两虚证、类肾阳虚、类风热袭肺证、类舌脉证、类大肠湿热证,其中类气阴两虚证所占比例大.结论用临床流行病学的方法对中医证候的探索性研究具有一定意义.
