帕金森病诱导型 Dicer 条件性基因敲除小鼠模型的开发和表征: sigma-1 受体激动剂和二氢杨梅素抗帕金森病作用的验证。
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: 帕金森病 (Parkinson's disease,PD) 是一种常见的神经退行性疾病,以运动损伤和多巴胺 (DA) 神经元进行性丢失为特征。目前急性应用 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶 (MPTP) 和 6-羟基多巴胺 (6-OHDA) 等神经毒性药物常用于模拟 PD 的病理; 然而,用这些模型很难诱导 PD 的进行性发病机制。在这项研究中,我们采用 DAT 启动子介导的 Cre 转基因小鼠建立他莫昔芬诱导的 Dicer 条件性敲除 (cKO) 小鼠努力模仿 DA 神经元的进行性丢失和 PD 样行为表型的发展。结果表明,Dicer cKO 小鼠在给予他莫昔芬后表现出黑质 (SN) DA 神经元的进行性丢失。服用他莫昔芬 6 周后观察到显著的 DA 丢失; 因此,也观察到进行性运动功能损害。我们还发现,一种显著的神经炎症反应,如 PD 发病机制的另一个标志 -- 小胶质细胞增殖所证明的,伴随着 DA 神经元的丢失。左旋多巴 (L-DOPA) 急性应用缓解 Dicer cKO 小鼠 PD 样运动损伤,发挥其抗帕金森病作用, 表明该模型可用于评价 PD 药物的抗帕金森疗效。为了进一步阐明这种新型 PD 动物模型在 PD 药物开发中的潜在应用,我们使用了强大的神经保护剂二氢杨梅素 (DHM) (10 mg/kg) 和选择性 sigma-1 受体激动剂 PRE-084 (1 mg/kg),这两个以前被证明产生抗帕金森病作用。结果表明,长期服用 DHM 或 PRE-084 可减轻 Dicer cKO 诱导的 DA 神经元丢失和运动损伤,尽管这两种药物的作用机制不同。这些数据表明,Dicer cKO 小鼠模型可能是研究 PD 病理发展和干预介导的变化的有用模型。总之,这种转基因小鼠模型似乎模拟了 PD 的渐进发病机制,可能是 PD 药物发现的潜在有用模型。
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ACTA PHARMACOLOGICA SINICA
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ACTA PHARMACOLOGICA SINICA 期刊简介
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Pharmaceutical Research the official journal of the American Association of Pharmaceutical Scientists publishes innovative basic research and reports of technological advances in the pharmaceutical-biomedical sciences. Research areas covered include: pharmaceutics and drug delivery pharmacokinetics and pharmacodynamics drug metabolism pharmacology and toxicology medicinal chemistry natural products chemistry analytical chemistry chemical kinetics and drug stability biotechnology pharmaceutical technology and clinical investigations. This monthly journal also presents articles on the social economic or management aspects of the pharmaceutical sciences. For more information including submission instructions and cumulative tables of contents please visit the http://www.aaps.org/journals/pharmres.html Pharmaceutical Research Web page on the Web site for the American Association of Pharmaceutical Scientists.
中文简介:(来自Google、百度翻译)
APS鼓励来自药理学和生命科学各个领域的提交。特别感兴趣的课题包括但不限于:抗癌药理学、心血管和肺药理学、临床药理学、药物发现、胃肠和肝脏药理学、泌尿生殖学院、肾脏和内分泌药理学、免疫药理学和炎症、分子和细胞药理学、神经药理学、药剂学和药代动力学。
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