Tissue-Engineered Bone Tumor as a Reproducible Human in Vitro Model for Studies of Anticancer Drugs.

e

Abstract:

:Studies of anticancer therapies in traditional cell culture models can demonstrate efficacy of direct-acting compounds but lack the 3-dimensional arrangement of the tumor cells and their tissue-specific microenvironments, both of which are important modulators of treatment effects in vivo. Bone cells reside in complex environments that regulate their fate and function. A bioengineered human bone-tumor model has been shown to provide a microphysiological niche for studies of cancer cell behavior. Here, we demonstrate successful transfer between 2 laboratories and utility of this model in efficacy studies using well-established chemotherapeutic agents. The bioengineered human bone-tumor model consisted of Ewing sarcoma (RD-ES) cancer cell aggregates infused into tissue-engineered bone that was grown from human mesenchymal stem cell-derived differentiated into osteoblasts within mineralized bone scaffolds. The tumor model was maintained in culture for over 5 weeks and subjected to clinically relevant doses of linsitinib, doxorubicin, cisplatin, methotrexate, vincristine, dexamethasone, or MAP (methotrexate, doxorubicin, and cisplatin combination). Drug administration cycles were designed to mimic clinical treatment regimens. The bioengineered tumors were evaluated days to weeks after the cessation of treatment to monitor the potential for relapse, using bioengineered bone and ES cell monolayers as controls. Drug binding to the scaffolds and media proteins and gene expression were also evaluated. We show that a bioengineered human bone tumor can be used as a microphysiological model for preclinical studies of anticancer drugs. We found that anticancer efficacy was achieved at concentrations approximating the human Cmax, in contrast to traditional ES cell monolayers. These studies show that the bone-tumor model can be successfully transferred between laboratories and has predictive power in preclinical studies. The effects of drugs on the bone tumors and healthy bone were studied in parallel, in support of the utility of this model for identification of new therapeutic targets.

组织工程骨肿瘤作为可复制的人体外模型用于抗癌药物的研究。

c

摘要:

: 传统细胞培养模型中抗癌疗法的研究可以证明直接作用化合物的功效,但缺乏肿瘤细胞及其组织特异性微环境的三维排列, 两者都是体内治疗效果的重要调节剂。骨细胞驻留在复杂的环境中,调节它们的命运和功能。生物工程人类骨-肿瘤模型已被证明为癌细胞行为的研究提供了一个微生理生态位。在此,我们证明了在 2 个实验室之间的成功转移以及该模型在使用成熟化疗药物的疗效研究中的效用。由尤文肉瘤 (RD-ES) 组成的生物工程人骨肿瘤模型癌细胞聚集体注入组织工程骨,在矿化骨支架内从人间充质干细胞来源的成骨细胞中生长。肿瘤模型维持培养超过 5 周,并接受临床相关剂量的 linsitinib 、多柔比星、顺铂、甲氨蝶呤、长春新碱、地塞米松或 MAP (甲氨蝶呤、多柔比星、和顺铂组合)。药物给药周期旨在模拟临床治疗方案。使用生物工程骨和 ES 细胞单层作为对照,在治疗停止后几天至几周对生物工程肿瘤进行评价,以监测复发的可能性。还评价了药物与支架和培养基蛋白的结合和基因表达。我们表明,一种生物工程人类骨肿瘤可以作为抗癌药物临床前研究的微生理模型。我们发现,与传统的 ES 细胞单层相比,抗癌效力在接近人 Cmax 的浓度下实现。这些研究表明,骨-肿瘤模型可以在实验室之间成功转移,并在临床前研究中具有预测能力。同时研究了药物对骨肿瘤和健康的骨的影响,以支持该模型用于识别新的治疗靶点的效用。

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TOXICOLOGICAL SCIENCES

研究方向:医学-毒理学
IF:4.849
IF值的bai意思是影响因子。是汤森路透(duThomson Reuters)出品的期刊引证报告zhi(Journal Citation Reports,JCR)中的一项数据。 影响因子dao目前的计算方法是:IF=C/(M+N)。以2017年IF的计算为例,M为该期刊2015年发表的文章数量,N为该期刊2016年发表的文章数量,C为该期刊2015和2016年两年发表的文章在2017年这一年被引用的
出版周期: UNITED STATES
中科院分区:Q4 来稿接收率:约 % 审稿周期:平均2.0个月
6.30%
YES
1998
1096-6080
出版地区: CiteScore:

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TOXICOLOGICAL SCIENCES 期刊简介

英文简介:

Toxicological Sciences publishes research articles that are broadly relevant to assessing the potential adverse health effects resulting from exposure of human or animals to chemicals drugs natural products or synthetic materials. Manuscripts are published in all areas of toxicology both descriptive and mechanistic as well as interpretive or theoretical investigations that elucidate the risk assessment implications of exposure to toxic agents alone or in combination. Studies may involve experimental animals or human subjects or they may focus on in vitro methods or alternatives to the use of experimental animals. Presenting Articles on Toxicologic studies which are structural biochemical or functional in nature Investigations of the effects of dose route of exposure metabolism or species on toxic responses Statistical or mechanism-based approaches to risk assessment. New methods in toxicology. Featured Sections Original research articles short communications Symposium summaries Workshop or Roundtable summaries Reviews Commentaries Research Areas Include Biochemical toxicology pharmacokinetics pharmacodynamics Reproductive and developmental toxicology carcinogenesis Immunotoxicology neurotoxicology pulmonary toxicology In vitro methods alternatives to experimental animals Safety evaluation risk assessment.

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中文简介

毒理学发表的研究文章与评估人类或动物接触化学药物、天然产品或合成材料可能对健康造成的不利影响有着广泛的相关性。在毒理学的所有领域,无论是描述性的还是机械性的,以及解释性的或理论性的调查中都发表了手稿,阐明了单独或结合接触有毒物质的风险评估影响。研究可能涉及实验动物或人类实验对象,也可能侧重于体外方法或实验动物使用的替代方法。发表毒理研究的文章,这些毒理研究属于结构性生化或功能性研究,研究暴露代谢或物种的剂量路线对毒性反应的影响,统计或基于机制的风险评估方法。毒物学的新方法。主要研究章节原始文章短通讯研讨会摘要研讨会或圆桌总结评论评论领域包括生化毒物学药物动力学药物动力学生殖和发育毒物学致癌免疫毒物学神经毒物学肺毒物学实验动物安全评价风险评估的替代方法。

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