Genomic heterogeneity in bladder cancer: challenges and possible solutions to improve outcomes

e

Abstract:

In this Review, Meeks et al. summarize heterogeneity in bladder cancer and how it affects tumour biology and clinical care. They describe current knowledge of tumour evolution, genomic heterogeneity and different tumour subtypes, as well as morphological heterogeneity seen in variant bladder cancer histology. They also discuss the influence of heterogeneity on treatment decision making, drug development and clinical trial design. Bladder cancers have a high total mutational burden and considerable intratumoural and intertumoural heterogeneity at the genomic, transcriptional and cellular levels that remain difficult to quantify. Heterogeneity might be driven by genomic events initiated by APOBEC enzymes and selection pressure from therapeutic interventions, which both drive tumour evolution. Bladder tumours can be categorized into different subtypes on the basis of gene expression signatures, but these molecular subtypes might be unstable and different subtypes can occur within the same tumour causing intratumoural heterogeneity. Variant tumour histologies are the morphological extreme of tumour heterogeneity and include glandular, squamous, nested, plasmacytoid, micropapillary, sarcomatoid and small-cell carcinoma. Tumour heterogeneity might affect treatment efficacy, for example, of neoadjuvant chemotherapy and immune checkpoint inhibitors, as well as targeted therapy, for example, when individual actionable mutations only occur in a fraction of the tumour. Biomarkers to select personalized treatments in precision medicine approaches will likely shape future clinical trial design, but their validity might be affected by heterogeneity. Histological and molecular analyses of urothelial carcinoma often reveal intratumoural and intertumoural heterogeneity at the genomic, transcriptional and cellular levels. Despite the clonal initiation of the tumour, progression and metastasis often arise from subclones that can develop naturally or during therapy, resulting in molecular alterations with a heterogeneous distribution. Variant histologies in tumour tissues that have developed distinct morphological characteristics divergent from urothelial carcinoma are extreme examples of tumour heterogeneity. Ultimately, heterogeneity contributes to drug resistance and relapse after therapy, resulting in poor survival outcomes. Mutation profile differences between patients with muscle-invasive and metastatic urothelial cancer (interpatient heterogeneity) probably contribute to variability in response to chemotherapy and immunotherapy as first-line treatments. Heterogeneity can occur on multiple levels and averaging or normalizing these alterations is crucial for clinical trial and drug design to enable appropriate therapeutic targeting. Identification of the extent of heterogeneity might shape the choice of monotherapy or additional combination treatments to target different drivers and genetic events. Identification of the lethal tumour cell clones is required to improve survival of patients with urothelial carcinoma.

膀胱癌的基因组异质性: 改善预后的挑战和可能的解决方案

c

摘要:

在这篇综述中,Meeks 等人总结了膀胱癌的异质性及其如何影响肿瘤生物学和临床护理。他们描述了目前对肿瘤进化、基因组异质性和不同肿瘤亚型的认识,以及在变异膀胱癌组织学中看到的形态学异质性。他们还讨论了异质性对治疗决策、药物开发和临床试验设计的影响。膀胱癌在基因组、转录和细胞水平上具有较高的总突变负荷和相当大的瘤内和肿瘤间异质性,仍然难以定量。异质性可能是由 APOBEC 酶启动的基因组事件和治疗干预的选择压力驱动的,这两者都驱动肿瘤进化。膀胱肿瘤可以根据基因表达标签分为不同的亚型,但这些分子亚型可能不稳定,不同的亚型可以发生在同一肿瘤内,导致肿瘤内异质性。变异肿瘤组织学是肿瘤异质性的形态学极端,包括腺体、鳞状、巢式、浆细胞样、微乳头状、肉瘤样和小细胞癌。肿瘤异质性可能会影响治疗效果,例如,新辅助化疗和免疫检查点抑制剂,以及靶向治疗,例如,当个体可操作的突变仅发生在肿瘤的一小部分时。在精准医疗方法中选择个性化治疗的生物标志物将可能塑造未来的临床试验设计,但它们的有效性可能会受到异质性的影响。尿路上皮癌的组织学和分子分析经常在基因组、转录和细胞水平揭示瘤内和瘤间异质性。尽管肿瘤有克隆性启动,但进展和转移往往源于可自然或治疗过程中发生的亚克隆,导致分子改变,分布不均匀。肿瘤组织中出现了与尿路上皮癌不同的形态学特征的变异组织学是肿瘤异质性的极端例子。最终,异质性导致耐药和治疗后复发,导致不良的生存结局。肌肉浸润性和转移性尿路上皮癌患者之间的突变特征差异 (患者间异质性) 可能导致化疗和免疫治疗作为一线治疗反应的变异性。异质性可以发生在多个水平上,平均或正常化这些改变对于临床试验和药物设计至关重要,以实现适当的治疗靶向。异质性程度的确定可能会影响单药治疗或额外联合治疗的选择,以针对不同的驱动因素和遗传事件。需要鉴定致死性肿瘤细胞克隆,以提高尿路上皮癌患者的生存率。

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Nature Reviews Urology

研究方向:医学-泌尿学与肾脏学
IF:11
IF值的bai意思是影响因子。是汤森路透(duThomson Reuters)出品的期刊引证报告zhi(Journal Citation Reports,JCR)中的一项数据。 影响因子dao目前的计算方法是:IF=C/(M+N)。以2017年IF的计算为例,M为该期刊2015年发表的文章数量,N为该期刊2016年发表的文章数量,C为该期刊2015和2016年两年发表的文章在2017年这一年被引用的
出版周期: UNITED STATES
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2.10%
YES
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1759-4812
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