Glycolytic Inhibition by 3-Bromopyruvate Increases the Cytotoxic Effects of Chloroethylnitrosoureas to Human Glioma Cells and the DNA Interstrand Cross-Links Formation.

e

Abstract:

:DNA interstrand cross-links (ICLs) are essential for the antitumor activity of chloroethylnitrosoureas (CENUs). Commonly, CENUs resistance is mainly considered to be associated with O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) within tumors. Bypassing the MGMT-mediated resistance, to our knowledge, herein, we first utilized a novel glycolytic inhibitor, 3-bromopyruvate (3-BrPA), to increase the cytotoxic effects of l,3-bis(2-chloroethyl)-l-nitrosourea (BCNU) to human glioma cells based on the hypothesis that blocking energy metabolism renders tumor cells more sensitive to chemotherapy. We found 3-BrPA significantly increased the cell killing by BCNU in human glioma SF763 and SF126 cell lines. Significantly decreased levels of extracellular lactate, cellular ATP and glutathione (GSH) were observed after 3-BrPA treatment, and the effects were more remarkable with 3-BrPA in combination with BCNU. Considering that the role of ATP and GSH in drug efflux, DNA damage repair and drug inactivation, we determined the effect of 3-BrPA on the formation of dG-dC ICLs induced by BCNU using stable isotope dilution high-performance liquid chromatography electrospray ionization tandem mass spectrometry (HPLC-ESI-MS/MS). As expected, the levels of lethal dG-dC ICLs induced by BCNU were obviously enhanced after 3-BrPA pretreatment. Based on these results, 3-BrPA and related glycolytic inhibitors may be promising to enhance the cell killing effect and reverse the clinical chemoresistance of CENUs and related antitumor agents.

3-溴丙酮酸糖酵解抑制增加了氯乙基亚硝基脲对人脑胶质瘤细胞的细胞毒作用和 DNA 链间交联形成。

c

摘要:

: DNA 链间交联 (ICLs) 对氯乙基亚硝基脲 (CENUs) 的抗肿瘤活性至关重要。通常,CENUs 耐药主要与肿瘤内的 O6-methylguanine-DNA 甲基转移酶 (MGMT) 有关。绕过 MGMT 介导的耐药性,据我们所知,在这里,我们首先利用一种新的糖酵解抑制剂 3-溴丙酮酸 (3-BrPA) 来增加 1,3-二 (2-氯乙基) 的细胞毒性作用 -l-亚硝基脲 (BCNU) 作用于人脑胶质瘤细胞,基于阻断能量代谢使肿瘤细胞对化疗更敏感的假设。我们发现 3-BrPA 在人脑胶质瘤 SF763 和 SF126 细胞系中显著增加 BCNU 的细胞杀伤作用。3-BrPA 治疗后细胞外乳酸、细胞内 ATP 和谷胱甘肽 (GSH) 水平显著降低,3-BrPA 联合 BCNU 治疗效果更显著。考虑到 ATP 和 GSH 在药物外排、 DNA 损伤修复和药物灭活中的作用, 我们使用稳定同位素稀释高效液相色谱电喷雾串联质谱 (HPLC-ESI-MS/MS) 测定了 3-BrPA 对 BCNU 诱导的 dG-dC ICLs 形成的影响。与预期一样,BCNU 诱导的致死性 dG-dC ICLs 水平在 3-BrPA 预处理后明显增强。基于这些结果,3-BrPA 和相关的糖酵解抑制剂可能有望增强细胞杀伤作用,逆转 CENUs 和相关抗肿瘤药物的临床化疗耐药性。

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TOXICOLOGY

研究方向:医学-毒理学
IF:13.82
IF值的bai意思是影响因子。是汤森路透(duThomson Reuters)出品的期刊引证报告zhi(Journal Citation Reports,JCR)中的一项数据。 影响因子dao目前的计算方法是:IF=C/(M+N)。以2017年IF的计算为例,M为该期刊2015年发表的文章数量,N为该期刊2016年发表的文章数量,C为该期刊2015和2016年两年发表的文章在2017年这一年被引用的
出版周期: NETHERLANDS
中科院分区:Q4 来稿接收率:约 % 审稿周期:平均1.0个月&来源Elsevier官网:平均4.2周
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YES
1973
0300-483X
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TOXICOLOGY 期刊简介

英文简介:

Toxicology is a journal for the publication of original scientific papers on the biological effects arising from the administration of chemical compounds, principally to animals, tissues or cells, but also to man. Such compounds include industrial chemicals and residues, chemical contaminants, consumer products, drugs, metals, pesticides, food additives, cosmetics, and additives to animal feedstuff. Preference will be given to investigations dealing with the mechanisms of action of toxic agents. Papers describing molecular interactions with cellular and genetic processes will be welcomed.Quantitative toxicological studies will be published that are of relevance to risk assessment and regulatory management of exposure hazards and safety evaluation. This applies particularly to carcinogenicity, mutagenicity, embryotoxicity and related areas, as well as to alternatives to the use of animals in toxicological experimentation. Epidemiological studies bearing toxicological significance to man fall within the scope of the journal. The Editors also welcome the submission of concise and pertinent reviews on current issues in toxicology.IMMUNOTOXICOLOGY, a section of the journal, includes original papers and peer reviews dealing with any adverse interference of chemicals, including drugs, with the immune system: immunosuppression, hypersensitivity, auto-immunity, immune-mediated side-effects of drugs, toxicity of immunomodulating and immunotherapeutic agents. ENVIRONMENTAL AND NUTRITIONAL INTERACTIONS: A new section dedicated to original research and comprehensive critical reviews of animal as well as human and computer modeling studies of the interactions between the environment and nutrition. These include the effects of environmental changes on nutrition and food production; identification of nutrient interactions with environmentally induced disorders; the effect of nutritional status on the response to environmental stresses; and understanding the mechanisms of such interactions and their impact on human health and welfare. A list of forthcoming manuscripts is available on Internet via http://www.elsevier.nl/locate/toxicol-manuscripts.

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中文简介

《毒理学》是一本发表有关化学化合物(主要是对动物、组织或细胞,也包括对人)的生物效应的原始科学论文的杂志。这些化合物包括工业化学品和残留物、化学污染物、消费品、药物、金属、农药、食品添加剂、化妆品和动物饲料添加剂。将优先考虑调查有毒物质的作用机制。将欢迎描述分子与细胞和遗传过程相互作用的论文。将发表定量毒理学研究,这些研究与风险评估、暴露危险的监管管理和安全性评估有关。这尤其适用于致癌性、致突变性、胚胎毒性和相关领域,以及毒理学实验中动物使用的替代品。对人类具有毒理学意义的流行病学研究属于该杂志的范围。编辑们也欢迎就毒理学的当前问题提交简洁而有针对性的评论。免疫毒理学是该杂志的一个部分,它包括原始论文和同行评论,涉及化学物质(包括药物)对免疫系统的任何不良干扰:免疫抑制、超敏反应、自身免疫、免疫介质。药物的副作用,免疫调节剂和免疫治疗剂的毒性。环境与营养相互作用:一个新的领域,致力于对动物的原始研究和全面的批判性评论,以及对环境与营养相互作用的人类和计算机建模研究。其中包括环境变化对营养和食品生产的影响;识别营养与环境引起的疾病的相互作用;营养状况对环境压力反应的影响;理解这种相互作用的机制及其对人类健康和福利的影响。即将出版的手稿列表可通过http://www.elsevier.nl/locate/toxicol-manipscripts在互联网上查阅。

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