Mechanistic Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Model of Sunitinib and Dopamine in MCF-7/Adr Xenografts: Linking Cellular Heterogeneity to Tumour Burden.

e

Abstract:

:The self-renewal and differentiation of cancer stem-like cells (CSCs) leads to cellular heterogeneity, causing one of the greatest challenges in cancer therapy. Growing evidence suggests that CSC-targeting therapy enhances the effect of concomitant antitumour therapy. To gain an in-depth understanding of this enhanced effect, the kinetic profile of estimated CSC frequency (the fraction of CSCs in tumour) was evaluated for in vivo characterization of cellular heterogeneity using sunitinib and dopamine as a paradigm combination therapy. Female MCF-7/Adr xenografted Balb/c nude mice were treated with sunitinib (p.o., 20 mg/kg) and dopamine (i.p., 50 mg/kg), alone or in combination. Estimated CSC frequency and tumour size were measured over time. Mechanistic PK/PD modelling was performed to quantitatively describe the relationship between drug concentration, estimated CSC frequency and tumour size. Sunitinib reduced tumour size by inducing apoptosis of differentiated tumour cells (DTCs) and enriched CSCs by stimulating its proliferation. Dopamine exhibited anti-CSC effects by suppressing the capacity of CSCs and inducing its differentiation. Simulation and animal studies indicated that concurrent administration was superior to sequential administration under current experimental conditions. Alongside tumour size, the current study provides mechanistic insights into the estimation of CSC frequency as an indicator for cellular heterogeneity. This forms the conceptual basis for in vivo characterization of other combination therapies in preclinical cancer studies.

舒尼替尼和多巴胺在 MCF-7/Adr 移植瘤中的机制药代动力学/药效学模型: 将细胞异质性与肿瘤负荷联系起来。

c

摘要:

: 癌症干细胞样细胞 (CSCs) 的自我更新和分化导致细胞异质性,导致癌症治疗的最大挑战之一。越来越多的证据表明,CSC 靶向治疗增强了伴随抗肿瘤治疗的效果。为了深入了解这种增强效应,估计 CSC 频率的动力学特征 (肿瘤中 CSC 的分数) 使用舒尼替尼和多巴胺作为范例联合治疗,评价了细胞异质性的体内表征。用舒尼替尼 (p.o.,20 mg/kg) 和多巴胺 (i.p.,50 mg/kg),单独或联合使用。随着时间的推移测量估计的 CSC 频率和肿瘤大小。进行了机制 PK/PD 建模,以定量描述药物浓度、估计 CSC 频率和肿瘤大小之间的关系。舒尼替尼通过诱导分化肿瘤细胞 (dtc) 凋亡减少肿瘤大小,并通过刺激其增殖富集 CSCs。多巴胺通过抑制 CSCs 的容量和诱导其分化表现出抗 CSC 的作用。模拟和动物研究表明,在目前的实验条件下,同时给药优于序贯给药。除了肿瘤大小,目前的研究提供了 CSC 频率估计作为细胞异质性指标的机制见解。这构成了临床前癌症研究中其他联合疗法体内表征的概念基础。

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AAPS Journal

研究方向:医学-药学
IF:4.009
IF值的bai意思是影响因子。是汤森路透(duThomson Reuters)出品的期刊引证报告zhi(Journal Citation Reports,JCR)中的一项数据。 影响因子dao目前的计算方法是:IF=C/(M+N)。以2017年IF的计算为例,M为该期刊2015年发表的文章数量,N为该期刊2016年发表的文章数量,C为该期刊2015和2016年两年发表的文章在2017年这一年被引用的
出版周期: UNITED STATES
中科院分区:Q4 来稿接收率:约 % 审稿周期:平均1.0个月
6.30%
YES
2004
1550-7416
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Published by American Association of Pharmaceutical Scientists. ISSN: 1550-7416. The AAPS Journal is a peer-reviewed online-only journal published by the American Association of Pharmaceutical Scientists.

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由美国医药科学家协会出版。ISSN: 1550 - 7416。 AAPS杂志是由美国医药科学家协会出版的同行评审的在线杂志。

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