JAK1/2 pathway inhibition suppresses M2 polarization and overcomes resistance of myeloma to lenalidomide by reducing TRIB1, MUC1, CD44, CXCL12, and CXCR4 expression.

e

Abstract:

:Monocytes polarize into pro-inflammatory macrophage-1 (M1) or alternative macrophage-2 (M2) states with distinct phenotypes and physiological functions. M2 cells promote tumour growth and metastasis whereas M1 macrophages show anti-tumour effects. We found that M2 cells were increased whereas M1 cells were decreased in bone marrow (BM) from multiple myeloma (MM) patients with progressive disease (PD) compared to those in complete remission (CR). Gene expression of Tribbles homolog 1 (TRIB1) protein kinase, an inducer of M2 polarization, was increased in BM from MM patients with PD compared to those in CR. Ruxolitinib (RUX) is an inhibitor of the Janus kinase family of protein tyrosine kinases (JAKs) and is effective for treating patients with myeloproliferative disorders. RUX markedly reduces both M2 polarization and TRIB1 gene expression in MM both in vitro and in vivo in human MM xenografts in severe combined immunodeficient mice. RUX also downregulates the expression of CXCL12, CXCR4, MUC1, and CD44 in MM cells and monocytes co-cultured with MM tumour cells; overexpression of these genes is associated with resistance of MM cells to the immunomodulatory agent lenalidomide. These results provide the rationale for evaluation of JAK inhibitors, including MM BM in combination with lenalidomide, for the treatment of MM patients.

JAK1/2 通路抑制通过降低 TRIB1 、 MUC1 、 CD44 、 CXCL12 和 CXCR4 的表达,抑制 M2 极化,克服骨髓瘤对来那度胺的耐药性。

c

摘要:

: 单核细胞极化为促炎巨噬细胞-1 (M1) 或替代巨噬细胞-2 (M2) 状态,具有不同的表型和生理功能。M2 细胞促进肿瘤生长和转移,而 M1 巨噬细胞显示抗肿瘤作用。我们发现多发性骨髓瘤 (MM) 进展性疾病 (PD) 患者骨髓 (BM) 中 M2 细胞增加,而 M1 细胞减少与完全缓解 (CR) 相比。与 CR 相比,MM PD 患者 BM 中 M2 极化诱导剂 Tribbles 同源物 1 (TRIB1) 蛋白激酶的基因表达增加。Ruxolitinib (RUX) 是蛋白酪氨酸激酶 (JAKs) Janus 激酶家族的抑制剂,对治疗骨髓增生性疾病患者有效。在严重联合免疫缺陷小鼠的人类 MM 异种移植物中,RUX 在体外和体内均显著降低 MM 的 M2 极化和 TRIB1 基因表达。RUX 还下调 MM 细胞和与 MM 肿瘤细胞共培养的单核细胞中 CXCL12 、 CXCR4 、 MUC1 和 CD44 的表达; 这些基因的过表达与 MM 细胞对免疫调节剂来那度胺的抗性有关。这些结果为评价 JAK 抑制剂,包括 MM BM 联合来那度胺治疗 MM 患者提供了基本原理。

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BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY

研究方向:医学-血液学
IF:6.998
IF值的bai意思是影响因子。是汤森路透(duThomson Reuters)出品的期刊引证报告zhi(Journal Citation Reports,JCR)中的一项数据。 影响因子dao目前的计算方法是:IF=C/(M+N)。以2017年IF的计算为例,M为该期刊2015年发表的文章数量,N为该期刊2016年发表的文章数量,C为该期刊2015和2016年两年发表的文章在2017年这一年被引用的
出版周期: ENGLAND
中科院分区:Q4 来稿接收率:约 % 审稿周期:平均1月
5.10%
YES
1955
0007-1048
出版地区: CiteScore:

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BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY 期刊简介

英文简介:

The Official Journal of the British Society for Haematology and the European Haematology Association. The British Journal of Haematology publishes original research papers in clinical, laboratory and experimental haematology. The Journal also features annotations, reviews, rapid papers of special scientific importance, short reports, Letters to the Editor and book reviews. In addition, the Journal publishes, in supplement form, abstracts of the meetings of the British Society for Haematology and the European Haematology Association.

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中文简介

英国血液学协会和欧洲血液学协会的官方期刊。英国血液学杂志在临床,实验室和实验血液学发表原始研究论文。该杂志还提供注释、评论、具有特殊科学重要性的快速论文、简短的报告、给编辑的信和书评。此外,该杂志以补充形式出版了英国血液学学会和欧洲血液学协会会议摘要。

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