Enolate-forming compounds provide protection from platinum neurotoxicity.

e

Abstract:

:Cisplatin (CisPt) and other platinum (Pt)-based antineoplastic drugs (e.g., carboplatin, oxaliplatin) are highly effective and widely used in the treatment of solid tumors in both pediatric and adult patients. Although considered to be life-saving as a cancer treatment, Pt-based drugs frequently result in dose-limiting toxicities such as chemotherapy-induced peripheral neuropathies (CIPN). Specifically, irreversible damage to outer hair cells and injury of sensory neurons are linked to profound sensorineural hearing loss (ototoxicity), which complicates tumor management and can lead to a poor clinical prognosis. Given the severity of CIPN, substantial effort has been devoted to the development of neuroprotective compounds, regardless clinical results have been underwhelming. It is noteworthy that Pt is a highly reactive electrophile (electron deficient) that causes toxicity by forming adducts with nucleophilic (electron rich) targets on macromolecules. In this regard, we have discovered a series of carbon-based enol nucleophiles; e.g., N-(4-acetyl-3,5-dihydroxyphenyl)-2-oxocytclopentane-1-carboxamide (Gavinol), that can prevent neurotoxicity by scavenging the platinum ion. The chemistry of enol compounds is well understood and mechanistic research has demonstrated the role of this chemistry in cytoprotection. Our cell-derived data were corroborated by calculations of hard and soft, acids and bases (HSAB) parameters that describe the electronic character of interacting electrophiles and nucleophiles. Together, these observations indicate that the respective mechanisms of Pt neurotoxicity and antitumor activity are separable and can therefore be affected independently.

形成烯醇化物的化合物提供对铂神经毒性的保护。

c

摘要:

: 顺铂 (cist) 和其他以铂类 (Pt) 为基础的抗肿瘤药物 (e. g., 卡铂 (carboplatin,奥沙利铂) 高效,广泛用于儿童和成人患者实体瘤的治疗。虽然作为一种癌症治疗被认为是拯救生命的,但基于 Pt 的药物经常导致剂量限制性毒性,如化疗引起的周围神经病变 (CIPN)。具体而言,外毛细胞的不可逆损伤和感觉神经元的损伤与深度感音神经性聋 (耳毒性) 有关,耳毒性使肿瘤管理复杂化,并可导致不良的临床预后。鉴于 CIPN 的严重程度,人们一直致力于神经保护化合物的开发,无论临床结果如何都不令人满意。值得注意的是,Pt 是一种高反应性亲电 (电子缺陷),通过在大分子上与亲核 (富电子) 靶标形成加合物而引起毒性。在这方面,我们发现了一系列碳基烯醇亲核试剂; 例如,N-(4-乙酰基-3,5-二羟基苯基)-2-氧代胞嘧啶-1-甲酰胺 (Gavinol), 这可以通过清除铂离子来防止神经毒性。烯醇化合物的化学是很好的理解和机制研究已经证明了这种化学在细胞保护中的作用。我们的细胞源数据通过描述相互作用的亲电试剂和亲核试剂的电子特性的硬和软、酸碱 (HSAB) 参数的计算得到证实。总之,这些观察结果表明 Pt 神经毒性和抗肿瘤活性的各自机制是可分离的,因此可以独立影响。

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CHEMICO-BIOLOGICAL INTERACTIONS

研究方向:生物-毒理学
IF:5.192
IF值的bai意思是影响因子。是汤森路透(duThomson Reuters)出品的期刊引证报告zhi(Journal Citation Reports,JCR)中的一项数据。 影响因子dao目前的计算方法是:IF=C/(M+N)。以2017年IF的计算为例,M为该期刊2015年发表的文章数量,N为该期刊2016年发表的文章数量,C为该期刊2015和2016年两年发表的文章在2017年这一年被引用的
出版周期: NETHERLANDS
中科院分区:Q4 来稿接收率:约 % 审稿周期:平均1月&来源Elsevier官网:平均9.3周
3.70%
YES
1969
0009-2797
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CHEMICO-BIOLOGICAL INTERACTIONS 期刊简介

英文简介:

Chemico-Biological Interactions publishes research reports and review articles that examine the molecular, cellular, and/or biochemical basis of toxicologically relevant outcomes. Special emphasis is placed on mechanisms associated with interactions between chemicals and biological systems. Outcomes may include all traditional endpoints caused by synthetic or naturally occurring chemicals, both in vivo and in vitro. Endpoints of interest include, but are not limited to, carcinogenesis, mutagenesis, respiratory toxicology, neurotoxicology, reproductive and developmental toxicology, and immunotoxicology.

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中文简介

《化学-生物相互作用》发表研究报告和评论文章,检查分子、细胞和/或毒理学相关结果的生化基础。特别强调与化学品和生物系统之间的相互作用有关的机制。结果可能包括体内和体外合成或自然产生的化学物质引起的所有传统终点。感兴趣的终点包括但不限于致癌、诱变、呼吸毒理学、神经毒理学、生殖和发育毒理学以及免疫毒理学。

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