Impact of chemistry and nanoformulation parameters on cellular uptake and airway distribution of RNA oligonucleotides.



:Small, synthetic oligonucleotides (ON) are of great interest as potential disease modifying drugs, mainly because of their ability to modulate previously undruggable target mutations. To date, therapeutic applications of ON are, however, limited by their physicochemical properties, including poor stability, rapid excretion and low intracellular access. In order to overcome some of these shortcomings, ON are generally formulated using nanoparticle (NP) delivery systems. Alternatively, the poor stability can be circumvented by including chemical modifications to the backbone or sugars of the ON. Some of these modifications also result in better intracellular target access of these otherwise membrane-impermeable macromolecules. Therefore, complex formulation of ON into NP in order to overcome the hurdle of intracellular access might not always be needed, especially in case of local delivery. In this study, the delivery and functionality of chemically modified ON in free form was compared to polymeric NP assisted delivery, measuring their effectivity and efficiency. For this reason, phosphorothioate (PS) backbone-modified 18-mer ON with either 2'OMe or 2'MOE-modifications were selected, capable of eliciting exon-skipping of an aberrant exon in fluorescence based in vitro and in vivo model systems. The NP consisted of poly(D,L-lactic,co-glycolic acid) and poly-β-amino-ester, previously demonstrated to successfully deliver nucleic acids via the pulmonary route. Several NP formulation parameters were tested in order to optimize the delivery of the ON, including ratio polymer:ON, NP size and concentration. The results reported here show clear differences between gymnotic and nanoparticle mediated ON delivery in terms of cellular uptake and local tissue distribution. In vitro, differences in exon-skipping efficiencies were observed with 2'OMe and 2'MOE ON either in free form or formulated in NP, with the striking observation that 2'OMe ON formulated in polymeric NP did not result in exon skipping. Gymnotic delivery of 2'MOE ON into the respiratory tract of mice resulted in functional delivery of exon-skipping ON into nasal epithelia and lungs as well as other downstream tissues and organs, pointing towards a gradual redistribution of locally delivered ONs, with limited but measurable systemic exposure. Conversely, NP-mediated delivery into the respiratory tract resulted in a more contained functional delivery at 10× lower ON doses compared to gymnotic delivery. Based on these findings we conclude that gymnotic delivery of 2'OMe or 2'MOE exon-skipping ON to the respiratory tract is effective, but that NP formulation might be advantageous in case spread of ON to non-target tissue can lead to undesired effects.

化学和纳米制剂参数对 RNA 寡核苷酸细胞摄取和气道分布的影响。



: 小的、合成的寡核苷酸 (ON) 作为潜在的疾病修饰药物非常感兴趣,主要是因为它们能够调节以前无法检测的靶突变。然而,迄今为止,ON 的治疗应用受到其理化性质的限制,包括稳定性差、排泄快和细胞内通路低。为了克服其中一些缺点,ON 通常使用纳米颗粒 (NP) 递送系统配制。或者,可以通过包括对 ON 的骨架或糖的化学修饰来规避稳定性差的问题。其中一些修饰也导致这些原本不透膜的大分子更好的细胞内靶标进入。因此,为了克服细胞内通路的障碍,ON into NP 的复杂配方可能并不总是需要的,特别是在局部递送的情况下。在本研究中,将化学修饰的 ON 以游离形式与聚合物 NP 辅助递送的递送和功能进行了比较,测量了它们的有效性和效率。为此,选择了具有 2 'ome 或 2' MOE 修饰的硫代磷酸酯 (PS) 骨架修饰的 18-mer ON, 能够在基于荧光的体外和体内模型系统中引发异常外显子的外显子跳跃。NP 由聚 (D,L-乳酸,共-乙醇酸) 和聚-β-氨基酯组成,以前证明通过肺途径成功递送核酸。为了优化 ON 的递送,测试了几个 NP 配方参数,包括比率 polymer: ON 、 NP 尺寸和浓度。这里报道的结果显示了裸子植物和纳米颗粒介导的递送在细胞摄取和局部组织分布方面的明显差异。在体外,以游离形式或在 NP 中配制的 2 'ome 和 2' moe ON 观察到外显子跳跃效率的差异。引人注目的观察是,在聚合物 NP 中配制的 2 'ome ON 没有导致外显子跳跃。2 'moe ON 进入小鼠呼吸道的裸体递送导致外显子跳跃进入鼻腔上皮和肺以及其他下游组织和器官的功能性递送, 指向局部交付的 ONs 的逐步重新分配,全身暴露有限但可测量。相反,NP 介导的向呼吸道递送与裸子递送相比,在 10 × 较低剂量下导致更多包含的功能性递送。基于这些发现,我们得出结论,裸子体传递 2 'ome 或 2' moe 外显子-跳跃到呼吸道是有效的, 但是 NP 制剂可能是有利的,以防扩散到非靶组织会导致不希望的效果。



IF值的bai意思是影响因子。是汤森路透(duThomson Reuters)出品的期刊引证报告zhi(Journal Citation Reports,JCR)中的一项数据。 影响因子dao目前的计算方法是:IF=C/(M+N)。以2017年IF的计算为例,M为该期刊2015年发表的文章数量,N为该期刊2016年发表的文章数量,C为该期刊2015和2016年两年发表的文章在2017年这一年被引用的
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The journal publishes papers on the science and technology of the controlled release and delivery of drugs and other agents. The terms "controlled release" and "delivery" are used in their broadest sense to include mechanisms such as diffusion, chemical and enzymatic reactions, dissolution, osmosis, targeting, and the utilization and manipulation of biological processes. A broad spectrum of papers dealing with all aspects of controlled release and delivery, including gene delivery, tissue engineering and diagnostic agents, is encouraged. The use of prodrugs and carriers such as water-soluble polymers, micro- and nanoparticles, liposomes and micelles is included in the scope. Relevant papers on the toxicology and biocompatibility of drug delivery systems are also published. In addition to original full length papers, notes, reviews and rapid communications, the journal includes book reviews, reports of future meetings, and announcements pertaining to the activities of the Controlled Release Society.






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年度总发文量 年度论文发表量 年度综述发表量
479 394 85

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文献总数(2014-2016): 1596

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#4 174
来源出版物名称 CiteScore2017 百分位
Nano Today 13.26 第99百分位
Advanced Drug Delivery Reviews 12.66 第99百分位
Perspectives in Medicinal Chemistry 10.18 第98百分位
Journal of Controlled Release 7.90 第97百分位
Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 6.21 第97百分位
Journal of Nanobiotechnology 5.49 第96百分位
Advanced healthcare materials 5.31 第96百分位
Expert Opinion on Drug Delivery 4.92 第95百分位
Molecular Pharmaceutics 4.86 第95百分位
International Journal of Nanomedicine 4.80 第94百分位
European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 4.67 第93百分位
Bioconjugate Chemistry 4.40 第93百分位
Journal of Biomedical Nanotechnology 4.31 第92百分位
Cancer Nanotechnology 4.22 第92百分位
Pharmaceuticals 4.20 第91百分位
International Journal of Pharmaceutics 4.06 第91百分位
Apoptosis : an international journal on programmed cell death 3.98 第90百分位
European Journal of Pharmaceutical Sciences 3.81 第89百分位
Journal of Natural Products 3.81 第89百分位
Results in Pharma Sciences 3.80 第88百分位
Pharmaceutics 3.70 第87百分位
Phytomedicine 3.70 第87百分位
AAPS Journal 3.56 第87百分位
Drug Metabolism and Disposition 3.53 第86百分位
Pharmaceutical Research 3.30 第85百分位
Molecules 3.29 第85百分位
Journal of Pharmaceutical Analysis 3.14 第84百分位
Saudi Pharmaceutical Journal 3.11 第84百分位
Drug Delivery and Translational Research 3.10 第83百分位
Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 3.05 第83百分位
Journal of Pharmaceutical Sciences 3.01 第82百分位
Drug Design, Development and Therapy 2.96 第81百分位
Bioorganic and Medicinal Chemistry 2.90 第81百分位
Journal of Drug Targeting 2.85 第80百分位
Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery 2.75 第80百分位
Drug Testing and Analysis 2.74 第79百分位
Asian Journal of Pharmaceutical Sciences 2.68 第79百分位
Drug Delivery 2.65 第78百分位
AAPS PharmSciTech 2.59 第77百分位
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2.53 第77百分位
International Journal of Genomics 2.52 第76百分位
BioImpacts 2.46 第75百分位
IEEE Transactions on Nanobioscience 2.46 第75百分位
Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 2.43 第75百分位
Sustainable Chemistry and Pharmacy 2.37 第74百分位
MedChemComm 2.36 第73百分位
Journal of Pharmacy and Pharmacology 2.32 第73百分位
Journal of Liposome Research 2.31 第72百分位
Artificial Cells, Nanomedicine and Biotechnology 2.28 第72百分位
Planta Medica 2.25 第71百分位
Research in Social and Administrative Pharmacy 2.18 第70百分位
Journal of Cardiovascular Translational Research 2.15 第70百分位
Archiv der Pharmazie 2.11 第69百分位
Journal of managed care 2.11 第69百分位
Drug Metabolism and Pharmacokinetics 2.04 第68百分位
Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 1.99 第68百分位
Journal of Natural Medicines 1.98 第67百分位
Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology 1.96 第66百分位
Biopharmaceutics and Drug Disposition 1.95 第66百分位
Drug Development and Industrial Pharmacy 1.90 第65百分位
Journal of Drug Delivery Science and Technology 1.90 第65百分位
Molecular and Cellular Pharmacology 1.90 第65百分位
Pharmaceutical Biology 1.88 第64百分位
Pharmacognosy Magazine 1.87 第63百分位
Journal of Pharmaceutical Innovation 1.83 第62百分位
Journal of Drug Delivery 1.82 第62百分位
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Journal of Microencapsulation 1.79 第61百分位
Therapeutic Delivery 1.79 第61百分位
International Journal of Cosmetic Science 1.76 第60百分位
Biological and Pharmaceutical Bulletin 1.71 第59百分位
Applied and Translational Genomics 1.70 第58百分位
Current Drug Delivery 1.67 第58百分位
Clinical Research and Regulatory Affairs 1.63 第57百分位
Journal of Texture Studies 1.62 第57百分位
Journal of Pharmaceutical Investigation 1.61 第56百分位
International Journal of Clinical Pharmacy 1.58 第56百分位
Pharmaceutical Development and Technology 1.56 第55百分位
Acta Pharmaceutica 1.46 第54百分位
International Journal of Applied Pharmaceutics 1.35 第54百分位
Pharmacy Practice 1.35 第54百分位
Clinical Pharmacology in Drug Development 1.26 第53百分位
Recent Patents on Drug Delivery and Formulation 1.24 第52百分位
Journal of Asian Natural Products Research 1.21 第52百分位
Die Pharmazie 1.16 第51百分位
Journal of Advanced Pharmaceutical Technology and Research 1.10 第50百分位
Current Nanoscience 1.04 第50百分位
International Journal of Pharmacy Practice 1.02 第49百分位
Indian Journal of Pharmaceutical Sciences 1.00 第48百分位
Journal of Exercise Science and Fitness 1.00 第48百分位
Letters in Drug Design and Discovery 0.94 第47百分位
Open Medicinal Chemistry Journal 0.91 第47百分位
Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences 0.89 第46百分位
Drug Delivery Letters 0.86 第45百分位
Journal of Excipients and Food Chemicals 0.86 第45百分位
Scientia Pharmaceutica 0.86 第45百分位
Journal of Liquid Chromatography and Related Technologies 0.81 第44百分位
Acta Poloniae Pharmaceutica 0.80 第43百分位
Statistics in Biopharmaceutical Research 0.75 第43百分位
Drug Metabolism Letters 0.72 第42百分位
Current Pharmaceutical Analysis 0.70 第42百分位
Annales Pharmaceutiques Francaises 0.67 第41百分位
PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology 0.67 第41百分位
Tropical Journal of Pharmaceutical Research 0.66 第40百分位
Dissolution Technologies 0.64 第39百分位
Systematic Reviews in Pharmacy 0.57 第39百分位
OpenNano 0.50 第38百分位
Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research 0.49 第38百分位
Journal of Pharmacy and Pharmacognosy Research 0.48 第37百分位
Journal of Global Pharma Technology 0.44 第37百分位
Clinical Medicine Insights: Therapeutics 0.43 第36百分位
Acta Farmaceutica Bonaerense 0.42 第35百分位
Eurasian Journal of Analytical Chemistry 0.41 第35百分位
Dhaka University Journal of Pharmaceutical Sciences 0.38 第34百分位
Ceska a Slovenska Farmacie 0.36 第34百分位
Iranian Journal of Pharmaceutical Sciences 0.33 第33百分位
International Journal of Green Pharmacy 0.32 第33百分位
AAPS Advances in the Pharmaceutical Sciences Series 0.31 第32百分位
Turkish Journal of Pharmaceutical Sciences 0.30 第31百分位
International Journal of Drug Delivery Technology 0.29 第30百分位
Journal of Pharmaceutical Sciences and Research 0.29 第30百分位
Pharmacy Education 0.29 第30百分位
Journal of Pharmacy of Istanbul University 0.28 第29百分位
Korean Journal of Pharmacognosy 0.28 第29百分位
International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research 0.27 第27百分位
International Research Journal of Pharmacy 0.27 第27百分位
Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 0.27 第27百分位
Journal of Pharmaceutical Negative Results 0.26 第26百分位
Yakugaku Zasshi 0.26 第26百分位
Revista de Ciencias Farmaceuticas Basica e Aplicada 0.23 第25百分位
Thai Journal of Pharmaceutical Sciences 0.21 第25百分位
Chinese Pharmaceutical Journal 0.20 第24百分位
Chinese Traditional and Herbal Drugs 0.18 第22百分位
Current Trends in Biotechnology and Pharmacy 0.18 第22百分位
Journal of Pharmacy Technology 0.18 第22百分位
Pharmaceutical Engineering 0.18 第22百分位
American Pharmaceutical Review 0.17 第21百分位
BioPharm International 0.16 第20百分位
Farmatsija 0.15 第20百分位
Acta Pharmaceutica Sciencia 0.14 第19百分位
Anales de la Real Academia Nacional de Farmacia 0.13 第18百分位
Journal of China Pharmaceutical University 0.13 第18百分位
Acta Pharmaceutica Hungarica 0.12 第17百分位
Archives of Pharmacy Practice 0.12 第17百分位
Jordan Journal of Pharmaceutical Sciences 0.12 第17百分位
ONdrugDelivery 0.10 第16百分位
Pharmaceutical Technology 0.10 第16百分位
Fabad Journal of Pharmaceutical Sciences 0.08 第14百分位
Indian Drugs 0.08 第14百分位
Orphan Drugs: Research and Reviews 0.08 第14百分位
Klinicka Farmakologie a Farmacie 0.07 第12百分位
Revista Cubana de Farmacia 0.07 第12百分位
SA Pharmaceutical Journal 0.07 第12百分位
Industrial Pharmacy 0.06 第11百分位
Pharmaceutical Care and Research 0.06 第11百分位
U.S. Pharmacist 0.06 第11百分位
Arhiv za Farmaciju 0.05 第9百分位
Drug Delivery Technology 0.05 第9百分位
Pharmazeutische Industrie 0.05 第9百分位
Pharmakeftiki 0.04 第8百分位
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Pharmaceutical Technology Europe 0.03 第7百分位
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Farmaceutski Glasnik 0.02 第6百分位
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Drug Topics 0.01 第4百分位
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Innovations in Pharmaceutical Technology 0.00 第1百分位
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