人组织激肽释放酶1和基质金属蛋白酶组织抑制物1基因共表达抑制大鼠颈动脉球囊拉伤后内膜增生
摘要： 目的 将介导人组织激肽释放酶1(hTK-1)和人基质金属蛋白酶组织抑制物1(hTIMP-1)基因共表达的重组腺病毒载体转染大鼠颈动脉球囊损伤模型,探讨其对颈动脉球囊损伤后血管内膜增生的影响及可能的机制.方法 将46只雄性Sprague-Dawley大鼠按照体重编号后,采用随机数字表法随机分为假手术组(6只)、单纯拉伤组(8只)、对照病毒组(8只)、hTK-1组(8只)、hTIMP-1组(8只)和双基因组(8只).除假手术组外,其余各组均构建大鼠颈动脉球囊损伤模型,并分别在大鼠球囊损伤处注射生理盐水、对照病毒、hTK-1重组腺病毒、hTIMP-1重组腺病毒、hTK-1和hTIMP-1基因共表达重组腺病毒.14 d后,处死大鼠并取材.苏木精-伊红(HE)染色后比较内膜增生程度;采用共聚焦免疫荧光观察hTK-1和hTIMP-1基因的表达;采用Western blot检测hTK-1、hTIMP-1、基质金属蛋白酶2(MMP-2)和基质金属蛋白酶9(MMP-9)的表达水平;采用免疫组织化学法检测内膜增殖细胞核抗原(PC NA)的表达水平.结果 (1)单纯拉伤组、对照病毒组与假手术组比较,颈动脉内膜面积、内膜与中膜面积比值均较大,MMP-2、MMP-9和PCNA表达水平均较高(P均＜0.01).对照病毒组与单纯拉伤组比较,颈动脉内膜面积、内膜与中膜面积比值、MMP-2、MMP-9和PCNA表达水平差异均无统计学意义(P均＞0.05).(2)对照病毒组、hTK-1组、hTIMP-1组和双基因组的内膜面积分别为(0.160±0.010)、(0.110 ±0.015)、(0.121 ±0.016)和(0.081±0.008) mm2,其中hTK-1组与hTIMP-1组间差异无统计学意义(P＞0.05),其余各组间差异均有统计学意义(P均＜0.01);内膜与中膜面积比值分别为2.035 ±0.117、1.443±0.097、1.522±0.078和0.972±0.072,其中hTK-1组与hTIMP-1组间差异无统计学意义(P＞0.05),其余各组间差异均有统计学意义(P均＜0.01);MMP-2和MMP-9表达水平分别为0.817±0.036、0.606 ±0.044、0.571 ±0.061、0.455±0.030和0.745±0.057、0.613 ±0.038、0.582±0.050、0.473±0.038,其中hTK-1组与hTIMP-1组间差异无统计学意义(P＞0.05),其余各组间差异均有统计学意义(P均＜0.01);内膜PCNA阳性表达水平分别为0.065±0.007、0.052±0.004、0.055±0.007和0.031 ±0.004,其中hTK-1组与hTIMP-1组间差异无统计学意义(P＞0.05),其余各组间差异均有统计学意义(P均＜0.01).结论 hTK-1和hTIMP-1基因共表达可明显抑制球囊损伤后的大鼠颈动脉内膜增生,改善血管重构和再狭窄,而且与hTK-1或hTIMP-1单基因比较,具有叠加效应.其机制可能与下调MMP-2、MMP-9和PCNA的表达有关.
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