卵巢癌是妇科常见的肿瘤之一，其死亡率位居妇科恶性肿瘤之首。卵巢癌早期无症状，只有19％的病例确诊时为I期，其5年生存率为92．7％。大多数情况下(67％～74％)患者确诊时已为Ⅲ～Ⅳ期，5年生存率仅为30．6％。而卵巢癌的发病机制至今尚未明确。肿瘤相关巨噬细胞(tumorassociatedmacrophage，TAM)是一种重要的肿瘤浸润细胞，具有促进和调节肿瘤生长的作用。TAM是可再分化细胞。根据不同机制可分化为Ml型、M2型。极化型TAM(M2一TAM)是TAM中抑制T细胞抗肿瘤活性、促进肿瘤生长的主要亚型。肿瘤免疫及抗肿瘤免疫与肿瘤发生发展的关系一直以来都是研究肿瘤病因及其治疗的热点．实验及临床研究表明不同类型肿瘤的发生发展与肿瘤免疫有密切关系。介绍M2一TAM在卵巢癌发生发展中的重要作用，并为卵巢癌的治疗及早期诊断提供新的方向。

　　1巨噬细胞M1和M2型的分化浸润在肿瘤组织中的巨噬细胞被称为TAM。

　　TAM是各种肿瘤中存在丰富的免疫抑制细胞，其是骨髓来源的单核巨噬细胞。在趋化因子2(chemokinescytokines2，COL-2)、巨噬细胞集落刺激因子(macrophagecolonystimulatingfactor．MCSF)和血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)诱导下分化而来。Redente等证明基于精氨酸酶一1的变异．TAM可以分化为M1型(通过经典途径激活，精氨酸酶一l低，诱导型一氧化氮合酶高)和M2型(通过旁路途经激活，精氨酸酶一1高，诱导型一氧化氮合酶低)。Komohara等研究证明，根据其分泌产生白细胞介素12(interleukin一12。IL一12)和IL一10的能力不同分化为Ml型和M2型两个细胞群。经典激活的巨噬细胞在微量细胞因子和干扰素(IFN一)诱导下向M1型分化：或在IL一4、IL一13和IL一10等的诱导下向M2型分化。MCSF(也称为集落刺激因子，colonystimulatingthctor，CSF一1)被认为是诱导TAM向M2型分化的细胞因子之一。MlTAM的特点是IL一10低表达，ILl2高表达．高表达CD86和低表达Ig样转录物(Igliketranscript，ILT一3)，增加CD4阳性T淋巴细胞增殖，并增强CD8阳性T细胞的活性。TAM分泌表达IFN一y、CCL一18、VEGF、基质金属蛋白酶9(matrixmetalloproteinases-9，MMP-9)等细胞因子并通过抑制T淋巴细胞产生和积累来逃避肿瘤免疫及营养肿瘤细胞。IFN一通过诱导TAM向M1型分化，进而起到抑制肿瘤生长、增强肿瘤免疫的作用。Wang等证明TAM以两极化的方式参与免疫反应：经典的巨噬细胞M1通过产生IL一12促进抗肿瘤反应，而M2一TAM通过分泌IL一10促进肿瘤的生长。现在以上研究的共同观点是，TAM是可再分化的细胞．分化机制尚不明确，但是所有研究都表明rrAM分化为M1和M2两种细胞亚型，其中M1型主要为促进肿瘤免疫、抑制肿瘤发生；M2型为促进肿瘤的生长与转移的主要细胞亚型。

　　M2一TAM是TAM中抑制T细胞抗肿瘤活性、促进肿瘤生长的主要亚型。M2极化型是ILl0高表达而ILl2低表达的细胞分型，其可以促进血管生成及组织修复和吞噬组织碎片。近，M2型根据分泌IL一4、ILl3、IL一1受体配体、脂多糖(1ipopolysaccharide，LPS)免疫复合物和IL一10不同分为M2a、M2b、M2c3种亚型。在近的研究中，又发现一种新的M2亚型，称为M2d。与M2a～C相比M2d的特点是CD86低表达，ILT一3高表达。极化型M2巨噬细胞，特异性表达CD163和CD204但很少有研究调查卵巢肿瘤中巨噬细胞表型。根据M2极化型巨噬细胞对proThl的炎症刺激，如LPS、IFN一、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)：M1或proTh2细胞的抗炎症作用是在M2存在的情况下产生巨噬细胞的一个受体，如IL一4，IL～l0和MCSF。由FOLR2基因编码的叶酸受体B(FRB)。而不是GMCSF(M1)，其表达增加叶酸摄入能力。CSFl促进、IL一4维持、GMCSF阻止、IFN减少巨噬细胞吸收叶酸的能力，这表明M2两极分化与FR-B表达相关2M211AM促进肿瘤的生长及转移因为功能不同，肿瘤微环境内浸润的巨噬细胞的作用是多样的。已有研究证明，在胰腺癌中，M2一TAM(吞噬细胞)加快了肿瘤的生长和转移。目前，已有研究证明神经胶质细胞瘤中M2一TAM与肿瘤的组织学分级有关。清道夫受体A(scavengerre．ceptorA，SRA)(+)血管白细胞(VLC)抑制肿瘤生长，并且与肿瘤分期及预后有关。M2一TAM缺乏核因子KB(nuclearfactorkappaB，NFKB)的活化途径，但可以通过Toll样受体结构域接头分子(TIRdo．main-containingadapter-inducinginterferon-13，TRIF)信号传导和转录激活因子(STAT1)途径活化。由于M2型巨噬细胞高表达CD163和CD204，研究认为。CD163和CD204可能是激活巨噬细胞主要的受体。近发现，CD163阳性和CD204阳性小神经胶质细胞和巨噬细胞与肿瘤组织分期呈正相关．并且M2巨噬细胞数目、集落刺激因子1的表达与肿瘤的生长之间存在密切关系。M2一TAM释放各种血管形成的细胞因子和生长因子．如VEGF，IL一8，以及碱性成纤维细胞生长因子，这些因子都有促进肿瘤生长的作用，而且还有精氨酸酶一1、IL一10、转化生长因子B(TGFp)，均具有抑制T细胞和自然杀伤细胞的抗肿瘤作用。在上皮性卵巢癌(EOC)中表达不同的分化因子。如CD163趋化因子1受体(chemokinereceptor1，CCR1)、趋化因子受体8(CXCR8)、血管细胞黏附分子一lvascularcelladhesionmolecule一1，VCAM一1)和胞浆型磷酸化磷脂酶A2(pcPLA2)，并且在EOC患者双侧盆腔腹膜的基质和间皮均发现CD68+／CD163+M2巨噬细胞，而pcPLA2在CD68和CD163细胞均高效表达。而CXCL8参与肿瘤血管再生和白细胞趋化，CD163SR与巨噬细胞(MA)的分化有关。CCR1是在不同白细胞表达的一种趋化因子受体，包括MA以及多种卵巢癌细胞产生的多种肿瘤细胞配体。VCAMl是一种黏附分子，是整合素黏附分子(VLA)配体一4整合蛋白的配体，通过肿瘤坏死因子oL(TNF一仅)、IL一1和其他一些细胞因子诱导内皮细胞增生。胞浆型磷脂酶A2(PLA2)表达增强，活化型PLA2能诱导CXCL8(IL．8)、IL一6和CD44的表达，因此M2一TAM在SRA缺乏的小鼠中．通过上调一氧化氮和IFN一的产生来增加巨噬细胞抗肿瘤活性。因此在TAM中SRA通过抑制toll样受体4(TIR．4)和IFN-13信号传导起促进肿瘤生长的作用。

　　TAM在一些实体肿瘤包括卵巢肿瘤组织中浸润，TAM在卵巢肿瘤组织中表达多种免疫抑制因子，在卵巢癌组织中的数量与卵巢癌的预后密切相关。已有研究证明，在胰腺癌中，M2一TAM可促进肿瘤的生长和转移：神经胶质细胞瘤中M2一TAM与肿瘤的组织学分级呈负相关。CD163表达于单核细胞／巨噬细胞系，介导血红蛋白珠蛋白复合物的吸收．参与氧化血红蛋白代谢。游离的CD163血浆蛋白在血浆中的浓度水平与各种传染病和炎症性疾病的严重性呈正相关，这表明TAM通过介导肿瘤细胞周围炎症反应来促进肿瘤的转移。Kawamura等的研究也证明CD163和CD204阳性巨噬细胞及CD68阳性巨噬细胞数目与肿瘤恶性程度呈正相关3M2-1AM与卵巢癌的发生及预后多种研究表明，TAM与恶性肿瘤的发生、转移、预后有关。基底干细胞是公认的与恶性肿瘤发生及转移有关的细胞：而肿瘤相关成纤维细胞和TAM与口腔鳞状细胞癌的发生、转移、预后密切相关。瘤组织中淋巴细胞的密度及数量与恶性肿瘤的临床疗效、预后有关。同时淋巴细胞的种类、淋巴管的数量及他们的位置关系与结肠癌的临床分期、预后有关。

　　TAM与非小细胞肺癌对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗反应有关，具有指导临床预后作用。有研究报道TGFB、VEGF、IL一10、环氧合酶(COX)、前列腺素E(PGE)等是卵巢癌细胞分泌的主要免疫抑制分子；其中TGF、VEGF、IL一10、COX均可诱导TAM向M2型分化。M2一TAM抑制淋巴细胞及自然杀伤细胞对肿瘤细胞的免疫作用，肿瘤细胞分泌的多种细胞因子诱导M2一TAM的产生及分化；因此TAM与卵巢癌细胞相互作用，促进卵巢癌发生及发展。肿瘤组织是由癌症细胞和基质细胞组成的，CD204阳性的巨噬细胞数目和预后较差相关。IL一10和单核细胞趋化蛋白1，参与M2巨噬细胞的分化、积累和迁移，其表达水平与CD204阳性的巨噬细胞的数目呈正相关。已有研究证明，卵巢癌患者预后与肿瘤组织中rAM浸润密度呈负相关。肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和TAM水平呈正相关。在卵巢癌组织中TILS或TAM的浸润密度对患者生存率影响不大。p53基因突变与TIL的浸润密度增加有关。因此TAM与卵巢癌的发生、发展及预后密切相关。

　　4结论及应用前景M2一TAM是促进肿瘤发生发展的主要亚型，通过增强表达各种分化因子与抑制因子促进肿瘤生长及转移。其不仅抑制调节性T细胞的抗肿瘤活性，而且能促进肿瘤血管生成。因此，M2一TAM是肿瘤发生发展过程中主要的免疫因素。研究M2一TAM的表型和功能可以为卵巢癌的早期诊断、预防和治疗提供新的方向。