子痫前期(preeclampsia，PE)是妊娠期特有的疾病．是常见的妊娠并发症，在国外其发生率为5％一8％．造成孕产妇死亡的人数约占妊娠相关死亡总数的10％～16％。至今PE的发病机制仍不清楚，血小板反应蛋白(thrombospondin，TSP)是目前已知的具有强效抑制血管生成的蛋白质，在人体广泛表达。

　　TSP在血管内与细胞内的过度表达，与系统内皮细胞激活、功能紊乱相互作用，可能是PE发病的主导原因

　　1 ISP的生物学特性TSP也叫凝血酶敏感蛋白， 目前已知有5种亚型在脊椎动物身上广泛表达，其中TSP一1和TSP一2极为相似。在不同的组织和胚胎发育的各个阶段，TSP的分布和表达是不一样的。在正常成人，TSP一1与TSP一2的表达受多种细胞因子如：胎盘生长因子(placental growth factor，PIGF)、成纤维细胞生长因子2(fibroblast grwoth factor一2，FGF一2)、转化生长因子一B(transformation growth factor，TGFp)等影响。目前大多研究认为TSP一1和TSP一2具有强烈抑制血管形成的功能。关于rI1SPl3TSP-5在胚胎发育过程中表达的研究极少。

　　TSP一1和TSP一2对Ca2+敏感。由二硫键维系三聚体结构， 自氨基末端到羧基末端连接4个不同的结构域，依次为原胶原同源区域(富含半胱氨酸)、裂解素样区域、表皮生长因子区域和Ca 结合区域。除第一个区域是单拷贝外，裂解素样区域和表皮生长因子区域各有3个1型重复序列(tvpe一1 repeat se．quence，TSR)区域，这些不同的结构域可以介导TSP结合各种配体．如肝素、胶原、纤维黏连蛋白、纤溶酶激活剂等。因此，TSP在细胞生长和胚胎发育过程中发挥重要的作用。

　　血管生成是机体重要的生理、病理过程，受各种血管生成促进因子和抑制因子的双重调节，从而发育为健康、成熟的血管组织。TSP可能通过以下途径发挥其强大的抑制血管功能，引起子宫螺旋动脉的广泛改变．包括血管内皮损伤、组成血管壁的细胞质不足、血管平滑肌内膜细胞增生，终使螺旋动脉管腔狭窄．引起胎盘灌注减少，引发一系列妊娠期高血压疾病的症状。

　　TSP能抑制FGF，TSP作为血管抑制蛋白结合FGF，并具有抑制FGF与黏附分子及FGF受体结合的作用，干扰FGF诱导信号的传导。Edwards等H]通过实时荧光定量聚合酶链反应(PCR)检测妊娠妇女的子宫内膜和绒毛膜羊膜囊中血管生成因子包括FGF和血小板源生长因子(PDGF)，以及血管生成抑制因子包括TSP一1和CD36。该研究发现，在妊娠中期FGF升高。这与以前研究妊娠期血管内皮生长因子(VEGF)降低的结论相矛盾，推测当主要的血管生成蛋白减少时FGF家族有补偿的功能，促进血管生成。因此，TSP可通过抑制FGF的信号转导，抑制血管的形成。也有研究指出。在乳腺癌中TSP通过与甲基乙基酮(methyl ethyl ketone)或磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)结合这两条独立途径抑制FGF的表达。

　　TSP作为一种血管抑制剂．在其氨基末端的肝素连接结构域上，TSP与低密度脂蛋白受体相关蛋白一1(LRP一1)相互作用，使LRP一1释放基质金属蛋白酶(MMP)，从而通过MMP阻隔VEGF以及调节细胞外基质的VEGF，抑制VEGF诱导的血管生成反应和血管生成。这不但在角膜创伤与愈合的阶段研究中得到证实，也在创伤愈合领域外的肿瘤形成过程中得到证实。已有学者提出开发利用TSP衍生物作为实体瘤的抗血管形成的治疗策略。

　　2 IsP与疾病的关系TSP主要由血小板、内皮细胞、基质纤维细胞、血管平滑肌细胞、间质细胞和免疫细胞等多种细胞合成、分泌，并转运到相应的细胞外基质中进入循环系统。TSP影响多种细胞功能，包括增殖、运动、黏附、细胞凋亡和血小板聚集，参与血管生成的调节、肿瘤的生长、创伤修复、组织的重塑和止血。

　　TSP调节肿瘤细胞的凋亡已被广泛研究。有研究表明，P53可抑制TSP的表达，肾素一血管紧张素系统(reninangiotensin system，RAS)的激活也可以通过相关的PI3K的激活以及原癌基因的激活而抑制TSP的表达。TSP一1在抑制肿瘤血管生成及异种器官移植方面发挥重要的作用。TSP在肿瘤生长过程中的作用是非常复杂的。取决于细胞内环境、细胞类型以及激素的控制。

　　目前。TSP在免疫性疾病和炎症性疾病的作用还不完全清楚。Schrimpf等通过基因分析发现，TSP修饰的整合素样金属蛋白酶成员1(ADAMTS1)的激活能下调其抑制剂及金属蛋白酶3组织抑制剂(TIMP3)，参与肾细胞损伤。Alkim等。通过病例一对照研究检测溃疡性结肠炎、Crohn病及直肠癌患者与健康成人的肠上皮细胞中VEGF及TSP一1的表达．发现病例组肠上皮细胞的，I1SP一1及VEGF表达均高于对照组。而TSP一1在炎症性肠病中增高可能与其抗血管生成有关。在创伤修复过程中，TSP一1由血小板、内皮细胞和成纤维细胞等细胞分泌，阻断各种促进血管生成因子引起的内皮细胞增殖、迁移和管腔形成，并通过与CD36结合产生的信号传导终通过半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase一3)样效应器诱导内皮细胞凋亡，从而抑制新生血管形成，在早期的创伤修复中发挥重要作用。Risher等[9 近报道，TSP家族能通过神经细胞独特的粘连方式促进大脑神经突触的形成，新形成的突触可调节TSP与其受体的相互作用。由此推测TSP可能与大脑损伤也有一定的关系。Abu E1-Asrar等报道，TS 2及VEGF水平在糖尿病视网膜增殖病变(PDR)患者中显着升高。且有视网膜脱离患者较无视网膜脱离患者的TSP一2升高更加显着。推测TSP一2抑制新生血管的形成是对PDR的一种保护机制。

　　3 IsP与PE的关系PE的发病机制至今尚未完全明确，其基本的病理变化是全身小动脉痉挛，造成全身脏器特别是胎盘的血流灌注不足。许多血管生成的影响因子因此成为预测PE的生物标记物。受到学者们的重视。

　　有报道指出，TSP与不明原因的复发性周期性流产(RSA)有关。Jin等通过反转录一聚合酶链反应(RTPCR)检测l0例RSA患者的蜕膜组织。发现TSP一1 mRNA的表达降低及CD36表达升高。进一步实验发现，在培养基中加人TSP一1，干扰素(IFN)表达无改变，白细胞介素IO(IL一10)却增加，而加入抗TSPl后，IL_10显着降低。由此推测，I1sP一1可能影响ILl0的表达，而异常的TSP一1水平可能导致妊娠妇女流产。流产次数增加，使子宫内膜变薄，可能导致滋养层细胞侵人子宫肌层，从而引发妊娠期高血压疾病的一系列症状。因此，TSP一1很可能因其导致复发性流产而间接导致PE的发生。也有研究发现，PE患者血清TSP一2水平较正常妊娠妇女显着提高。Stenczer等通过病例一对照研究发现，PE血清中TSP一2的浓度较正常妊娠妇女升高了1．7倍。该研究还指出，TSP一2的表达水平升高，可能是以与PIGF及可溶性血管内皮生长因子受体一1(solubleflnslike tyrosine kinase一1，sFlt一1)不同的独立方式影响内皮生长因子的功能，抑制内皮细胞的增殖和诱导内皮细胞凋亡来影响血管生成。动物实验证明．TSP独立影响血管生成的机制可能有以下两方面：一方面，TSP与CD36表面受体结合。激活酪氨酸蛋白激酶、P38和caspase等，诱导内皮细胞凋亡；另一方面，TSP与生长因子、蛋白酶以及内皮细胞表面的一些受体的相互作用可能在血管生成过程中发挥重要的作用。但该研究同时也指出，不能证明高水平表达的rIsP与早发型PE或晚发型PE有关．也不能证明高水平表达的TSP与轻度PE或重度PE有关．也不能证实TSP的高表达与PE妊娠妇女的年龄、妊娠时间等相关。因此，TSP与PE的关系有待进一步研究。

　　Stepanian等研究发现，TSP修饰的ADAMTS13的低水平表达(活性≤70％，抗原含量<592 g，L)与PE相关，但其活性依赖于IL一6和C一反应蛋白(cap)的表达。并且，低水平的ADAMTS13(活性≤57％)与早发型PE相关。此研究表明，TSP修饰的ADAMTS13在疾病早期定量降低，可能与炎症相关，参与PE的病理生理过程。

　　研究发现。TSP在血管内平滑肌细胞通过调节氨基乙酸的代谢和细胞内蛋白质的糖基化诱导血糖水平升高。由于微血管细胞来源于平滑肌细胞，在血管成熟机制中发挥重要作用，因此。提高TSP的表达水平在糖尿病以及不正常的血管生成的机制中有重要联系。而近年的研究发现，妊娠期高血压疾病患者存在胰岛素抵抗，高胰岛素血症可导致一氧化氮(NO)合成下降及脂质代谢紊乱。影响前列腺素E的合成，增加外周血管的阻力，升高血压。因此，TSP可通过影响血糖水平而引发PE．使患者循环系统发生一连串的病理变化。

　　一些细胞毒性因子和炎性介质．如氧自由基、肿瘤坏死因子、极低密度脂蛋白等能引起血管内皮损伤。当血管内皮细胞受损时血管内皮源性舒张因子NO、前列环素(PGI)分泌减少。血管内皮收缩因子血栓素A2(TXA2)增加。Isenberg等发现，TSP的2种受体CD36和CD47能抑制NOcGMP的信号传导，使NO分泌降低，导致前血栓形成。内皮细胞的修复受到抑制。而使血管形成受阻，导致血压升高。鉴于胎盘在妊娠中的特殊作用，认为胎盘的血管内皮受损可能先于全身其他脏器，PE可能是胎盘源性的疾病．因此推测TsP通过受体影响NO分泌使胎盘发生病理变化进而引起PE。

　　近年来的研究趋向于妊娠妇女循环系统中血管生成因子和血管生成抑制因子之间相互作用的不平衡，导致内皮细胞激活，内皮功能受损，抑制血管生长。VEGF及其受体之间的平衡状态在胎盘血管床的发育中起关键作用。VEGF可诱导内皮细胞的增殖，促进新生血管形成。宋荣等发现，重度PE患者与正常妊娠妇女相比，其脐静脉血VEGF表达降低。

　　而rIsP已被证实参与细胞～细胞以及细胞一基质之间的联系，能结合、抑制和调节各种各样的生长因子(如VEGF和sFh一1)、细胞因子和MMP的功能，TsPl和TSP一2抑制血管生长的重要价值已在几个活体模型中有所表现。另外也有报道指出，1SP一2通过调节组织缺氧状态，影响细胞凋亡和血小板聚集，从而调节血管生成。新生血管在胎盘微循环障碍如胎盘大面积缺氧、缺血等情况下生成受阻，进一步加剧胎盘的缺血、缺氧。研究推测．TSP在PE的高表达及VEGF的低表达． 可能是TSP通过调节VEGF在内皮细胞的功能，共同诱导内皮细胞的增殖和迁移，从而抑制血管生成。另外小鼠动物实验也证实。TSP一2在PE受损的模型中可通过抑制VEGF的功能而阻断新血管的形成。

　　4 结语综上所述，新血管的终生成在PE的发生、发展中发挥重要作用。VEGF和血管生成抑制因子之间的平衡失调，特别是前者表达减弱。后者表达增强，是导致PE患者新生血管生成受到抑制的主要原因之一。因此，随着医学的不断发展，研究者们可以通过各种手段降低血管生成抑制因子水平或升高血管生成因子水平，使二者达到一个平衡状态。诱导新生血管生成，从而改善胎盘血流灌注，增加供血，终改善PE的一系列临床症状。