中国药理学与毒理学杂志
Chinese Journal of Pharmacology and Toxicology 중국약리학여독리학잡지
- 主管单位： 军事医学科学院
- 主办单位： 军事医学科学院毒物药物研究所,中国药理学会,中国毒理学会
- 影响因子： 1.18
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 1000-3002
- 国内刊号： 11-1155/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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肢体缺血预处理通过激活有丝分裂原激活蛋白激酶p38减轻脑缺血导致的大鼠海马CA1区神经元凋亡和脑水肿
目的 旨在探讨肢体缺血预处理(LIP)能否减轻脑缺血过程中海马CA1区神经元凋亡和脑水肿.方法 72只永久凝闭椎动脉的Wistar大鼠随机分为6组:假手术,LIP(双侧股动脉夹闭10 min,间歇10 min,3次循环),脑缺血,LIP+脑缺血,DMSO和SB 203580+LIP+脑缺血组.各组大鼠中6只在脑缺血后3 d处死,TUNEL染色计数凋亡细胞;6只在脑缺血后24 h处死,测定脑组织含水量.结果 TUNEL染色显示,假手术和LIP组海马CA1区偶有TUNEL阳性细胞;脑缺血组海马CA1区可见大量棕黄色着色的TUNEL阳性细胞,与假手术组及LIP组相比,细胞数量明显增加;LIP+脑缺血组,TUNEL阳性神经元数与脑缺血组相比明显减少,提示LIP明显抑制缺血引起的海马CA1区锥体细胞凋亡;有丝分裂原激活蛋白激酶p38拮抗剂SB 203580+LIP+脑缺血组,海马CA1区阳性染色锥体细胞明显增加,与DMSO+LIP+脑缺血组相比有显著性差别,表明SB 203580可拮抗LIP抑制凋亡的作用.与假手术和LIP组比较,脑缺血组脑组织含水量明显增加,表明LIP降低了脑缺血引起的脑组织含水量增加;LIP前应用SB 203580可抑制LIP的脑保护作用,使脑组织含水量较LIP+脑缺血组显著增加.结论 LIP能够减轻脑缺血过程中海马CA1区神经元凋亡和脑水肿,可能与活化有丝分裂原激活蛋白激酶p38有关.
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二硫代氨基甲酸吡咯烷对小鼠免疫性肝损伤的抑制作用
目的 探讨二硫代氨基甲酸吡咯烷(PDTC)对免疫性肝损伤的抑制作用及其机制.方法 设正常对照、脂多糖(LPS)、卡介苗(BCG)、BCG+LPS、PDTC和BCG+PDTC+LPS组.除正常对照、LPS和PDTC组外,其余各组小鼠经尾静脉注射BCG(每只2.5 mg).10 d后,LPS和BCG+LPS组分别给予LPS(0.2 mg·kg-1,ip),PDTC和BCG+PDTC+LPS组在给予LPS前24和2 h分别给予PDTC(100 mg·kg-1,ip),对照组给予等体积生理盐水.每组15只小鼠用于观察LPS处理后72 h的死亡率;每组6只小鼠于LPS处理后1.5 h处死,取肝脏,用RT-PCR检测肝脏组织肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素1β(IL-1β)mRNA表达水平,用凝胶电泳迁移率分析法测定肝脏核因子κB(NF-κB)结合活性;每组12只小鼠于LPS处理后6 h取血,处死,留取肝脏,测定血清谷丙转氨酶(GPT)活性、一氧化氮(NO)水平和肝组织还原型谷胱甘肽(GSH)含量,制备肝组织切片进行HE染色,观察组织病理变化.结果 与正常对照组比较,BCG和LPS组小鼠肝脏炎症细胞明显增加,血清GPT活性升高,肝脏GSH含量显著下降,肝脏TNF-α与IL-1β mRNA表达增强,各组均未见小鼠死亡;PDTC组除血清GPT活性升高外,上述其他指标均未发生明显改变.与BCG和LPS组比较,BCG+LPS组血清GPT活性进一步升高,并伴有大面积肝脏坏死和大量炎症细胞浸润,肝脏NF-κB结合活性显著升高,TNF-α和IL-1β表达进一步增强,GSH水平下降,血清NO水平增加,小鼠死亡率40%. 与BCG+LPS组比较, PDTC预处理明显抑制BCG+LPS引起的肝脏NF-κB活性、TNF-α及IL-1β mRNA表达增强,升高肝脏GSH含量,降低血清GPT活性和NO水平,减轻BCG+LPS引起的肝脏炎症和坏死,未见小鼠死亡.结论 PDTC可抑制BCG+LPS引起的小鼠免疫性肝损伤,其机制可能与其抗炎和抗氧化作用有关.
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L-芝麻素对代谢综合征大鼠心肌损伤的抑制作用
目的 探讨L-芝麻素对代谢综合征大鼠心肌损伤是否有抑制作用.方法 大鼠分正常组、模型组、L-芝麻素(30,60和120 mg·kg-1)和辛伐他汀(5 mg·kg-1)治疗组,除正常组给予正常饲料外,其余各组给予高脂高糖饲料诱导大鼠代谢综合征.至第9周时,各给药组给予含不同浓度L-芝麻素或辛伐他汀的高脂高糖饲料,每天1次.连续16周后,称体重(BW)、全心湿重(HWW)和左心室湿重(LVWW);取心肌组织测定心肌羟脯氨酸(HYP)、过氧化氢(H2O2)和一氧化氮(NO)含量,及超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)活性;HE染色观察心肌组织病理变化;免疫组化法检测心肌诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达和硝基酪氨酸(NT) 含量.结果 与正常组比较,模型组BW, HWW和LVWW明显增加,心肌H2O2,HYP和NO含量明显升高,SOD和CAT活性明显降低,iNOS表达和NT含量增多,并出现心肌纤维增粗肥大且排列紊乱、组织中大量炎症细胞和脂肪组织浸润等严重的病理性改变.与模型组比较,L-芝麻素60和120 mg·kg-1组及辛伐他汀组BW[(328±11),(313±10)和(310±10) vs (411±14)g], HWW[(0.94±0.07),(0.86±0.11)和(0.85±0.12) vs (1.21±0.19)g]和LVWW[(0.77±0.08), (0.65±0.09)和(0.67±0.06) vs (1.03±0.22)g]降低,心肌H2O2[(239±50),(201±35)和(182±39) vs (302±41)mmol·L-1],HYP[(1.09±0.09),(0.95±0.06)和(0.88±0.09)vs (1.21±0.07)mg·g-1蛋白]和NO含量[(1.51±0.46), (0.98±0.26)和(0.76±0.37) vs (2.61±0.41)μmol·L-1] 明显下降,SOD[(71±12), (84±10)和(90±10) vs (49±8) μmol·min-1·L-1]和CAT活性[(27±8),(34±6)和(36±9)vs (20±4)μmol·L-1]显著升高;心肌iNOS表达和NT含量减少,病理损伤明显减轻.结论 L-芝麻素可抑制代谢综合征大鼠心肌损伤,该作用可能与其抑制氧化应激和提高抗氧化能力有关.
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七叶皂苷肾细胞毒性及抗氧化剂的拮抗作用
目的 研究七叶皂苷不同组分和七叶皂苷钠注射剂提取物(ESA)的肾毒性及可能的作用机制.方法 以成人肾近曲小管上皮细胞(HK-2)为模型,氯化汞(HgCl2)为阳性对照,研究含七叶皂苷Ia(A)与Ib(B)的提取物(A+B)、含异七叶皂苷Ia(C)与Ib(D)提取物(C+D)、含A+B+C+D及ESA的细胞毒性以及抗氧化剂维生素C(Vit C)和还原型谷胱甘肽(GSH)对ESA毒性的拮抗作用.用MTT法检测细胞存活率;乳酸脱氢酶(LDH)释放实验检测细胞膜损伤;倒置显微镜观察细胞形态学改变;流式细胞仪检测细胞周期和细胞凋亡.结果 A+B,C+D、A+B+C+D和ESA分别与HK-2细胞作用24 h, 均显著抑制细胞的存活,并且具有良好的浓度-效应关系,半数抑制浓度(IC50)值分别为: (26.5±1.7),(35.4±2.2),(28.4±1.8)和(23.3±1.7)μmol·L-1.A+B,A+B+C+D (60~100 μmol·L-1), C+D和ESA(40~100 μmol·L-1)分别与HK-2细胞作用24 h, LDH释放率明显升高.80 μmol·L-1 A+B,C+D,A+B+C+D和ESA分别与HK-2细胞作用24 h,相差显微镜下可观察到细胞收缩、变圆.ESA和A+B+C+D均能导致HK-2细胞出现明显的G2/M期阻滞,同时伴有S期细胞减少,并且随着浓度的增加,G2/M期细胞所占的比例逐渐增加.抗氧化剂Vit C不能拮抗HgCl2和ESA引起的细胞损伤作用;GSH对HgCl2 30 μmol·L-1引起的细胞损伤有一定的拮抗作用,GSH对ESA 30及60 μmol·L-1引起的细胞损伤均有一定的拮抗作用,但对ESA 100 μmol·L-1引起的细胞损伤无拮抗作用.结论 七叶皂苷对肾小管上皮细胞具有明显的毒性, 七叶皂苷不同组分之间的毒性存在显著差异.氧化损伤可能是其毒性机制之一.
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二苯乙烯苷对动脉粥样硬化大鼠主动脉胞间粘附分子1、血管细胞粘附分子1及血管内皮生长因子表达的影响
目的 探讨二苯乙烯苷(TSG)抗动脉粥样硬化(AS)的可能机制.方法 采用高脂饲料喂饲+ 维生素D3 7 MU·kg-1 ip 1次制备大鼠AS模型.造模12周后治疗性ig给予TSG 30, 60和120 mg·kg-1·d-1.给药6周后,采用黄嘌呤氧化酶法测定血清超氧化物歧化酶(SOD)活性,硫代巴比妥酸比色法测定血清丙二醛(MDA)含量,Western蛋白印迹法检测主动脉胞间粘附分子1(ICAM-1)、血管细胞粘附分子1(VCAM-1)及血管内皮生长因子(VEGF)的表达,逆转录聚合酶链反应法检测主动脉ICAM-1和VCAM-1 mRNA表达,免疫组织化学法检测主动脉VEGF蛋白的表达.结果 与正常组相比,AS模型组大鼠血清SOD活性明显降低,MDA水平明显提高,主动脉ICAM-1,VCAM-1及VEGF mRNA和蛋白表达显著增高.与模型组相比,TSG给药6周能明显提高大鼠血清SOD活性,降低MDA水平,对主动脉ICAM-1,VCAM-1及VEGF mRNA和蛋白表达均有明显抑制作用.结论 TSG对大鼠实验性AS具有治疗作用,其机制可能与其抗氧化和调节细胞因子分泌有关.
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吡格列酮对淀粉样β蛋白片段1-42引起的大鼠海马神经细胞凋亡相关蛋白表达的影响
目的 研究吡格列酮(Pio)对淀粉样β蛋白片段1-42(Aβ1-42)所致大鼠海马神经细胞凋亡的抑制作用及作用机制.方法 大鼠随机分为5组,即正常对照组,Aβ1-42损伤组, Aβ1-42+Pio 20,40及80 mg·kg-1组.于d 1和2, Pio处理组大鼠灌胃给予Pio,正常对照组和Aβ1-42损伤组灌胃给予0.2%二甲亚砜.d 2给药处理后,Aβ1-42损伤组及Pio处理组大鼠左侧脑室内单次注射Aβ1-42 5 μL (2.0 mmol·L-1)制备大鼠痴呆模型,正常对照组注射等量的生理盐水.再连续给药6 d后,取海马CA1区,用Western蛋白印迹法检测半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)3,caspase 7,caspase 9及μ-钙蛋白酶和多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)蛋白表达水平的变化.结果 脑室内注射Aβ1-42可使大鼠海马CA1区活化的caspase 3,caspase 7,caspase 9蛋白及μ-钙蛋白酶表达水平明显增高,分子质量116 ku PARP表达明显减少, 而分子质量89 ku劈切PARP表达明显增加.Pio 40及80 mg·kg-1可明显抑制Aβ1-42所致海马CA1区活化的caspase 9和μ-钙蛋白酶表达增加,也可明显抑制Aβ1-42所致的PARP表达的改变.但Pio 20 mg·kg-1对Aβ1-42所致海马caspase 9,μ-钙蛋白酶和PARP表达无明显作用.Pio 20,40及80 mg·kg-1均可抑制Aβ1-42所致海马CA1区活化的caspase 3和caspase 7表达增加.结论 Pio对Aβ1-42引起的海马神经细胞凋亡具有明显的抑制作用.
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程序性坏死参与铝致神经母细胞瘤细胞死亡机制
目的 探讨程序性坏死(necroptosis)在铝致神经细胞死亡中的作用,以完善铝致神经细胞死亡的机制研究.方法 用4 mmol·L-1 AlCl3·6H2O染毒神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y制作铝致神经细胞死亡模型,用RNA干扰技术(RNAi)抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)3基因的表达;用程序性坏死的特异性阻断剂necrostatin-1(Nec-1)抑制程序性坏死的产生.检测不同处理、处理后不同时间点细胞的活力变化,荧光定量PCR法检测RNAi效率,流式细胞仪检测细胞的凋亡率及坏死率改变,免疫组织化学法检测蛋白表达量的差异.结果 通过细胞活力在不同小干扰RNA(siRNA)序列、不同转染剂量、不同作用时间点的变化,找到其适转染浓度为10 nmol·L-1,适作用时间为转染后48 h.通过RNAi抑制caspase 3基因表达的差异,筛选出有效序列为caspase 3 siRNA 1序列;荧光染色并观察计数表明caspase 3 siRNA的转染效率为93.0%, 其干扰效率为63.0%, 对caspase 3蛋白表达有显著的阻抑效应. Caspase 3 siRNA单独作用于染铝SH-SY5Y细胞,可以显著提高细胞活力,降低其凋亡率;Nec-1单独作用于染铝SH-SY5Y细胞可以显著提高其细胞活力,降低细胞坏死率;共同作用在染铝SH-SY5Y细胞时两者有增强作用,可以显著提高细胞活力,并同时降低SH-SY5Y细胞的凋亡率及坏死率.结论 在铝致神经细胞死亡的机制中,除了传统上认为的凋亡和坏死途径外,还有程序性坏死的存在.
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川芎嗪对大鼠压力超负荷心肌细胞外信号调节激酶1mRNA表达的抑制作用
目的 观察川芎嗪(ligustrazine)对大鼠压力超负荷所致心肌肥厚时细胞外信号调节激酶1(ERK-1)mRNA表达的影响.方法 雄性SD大鼠随机分为正常对照组、假手术组、模型组及川芎嗪(25, 50及100 mg·kg-1) 组.后4组采用缩窄腹主动脉(AAC)造模,术后次日开始ig给药,每天1次,连续3周.给药结束后监测大鼠血流动力学指标,以左心室肥厚指数(LVHI)和左心室重/右心室重(LVW/RVW)为左心室肥厚参数,实时荧光定量PCR法检测心肌肥厚标志心房利钠因子(ANF)和ERK-1 mRNA的表达.结果 AAC术后3周,与正常及假手术组比较,模型组血流动力学指标中颈总动脉收缩压(SBP)、左心室内收缩压(LVSP)及左心室舒张末压(LVEDP)明显升高,而左心大收缩/舒张速率(±dp/dtmax)明显降低;左心室肥厚参数 LVHI与LVW/RVW显著增加,ANF和ERK-1 mRNA表达明显上调.川芎嗪ig给药3周不影响SBP及LVSP,但显著降低LVEDP,增加±dp/dtmax,减轻LVHI和LVW/RVW,降低ANF和ERK-1 mRNA的表达.结论 川芎嗪能抑制大鼠压力超负荷心肌肥厚,其机制可能部分与抑制有丝分裂原激活蛋白激酶信号通路中ERK-1 mRNA的表达有关.
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吡格列酮对淀粉样β蛋白片段1-42引起的大鼠海马有丝分裂原激活蛋白激酶p38信号传导通路变化的影响
目的 探讨吡格列酮(Pio)对淀粉样β蛋白片段1-42(Aβ1-42)所致大鼠海马损伤的保护作用及其作用机制.方法 大鼠随机分为正常对照组,Aβ1-42损伤组,Aβ1-42+Pio 20,40 及80 mg·kg-1组.d 1与d 2, Pio处理组大鼠灌胃给予Pio,正常对照组和Aβ1-42损伤组灌胃给予0.2%二甲亚砜.d 2给药处理后,Aβ1-42损伤组及Pio处理组大鼠左侧脑室内单次注射Aβ1-42 5 μL (2.0 mmol·L-1)制备大鼠痴呆模型,正常对照组注射等量生理盐水.继续给药6 d,处死大鼠,取海马CA1区,Western蛋白印迹法观察磷酸化有丝分裂原激活蛋白激酶激酶3/6 (MKK3/6)、磷酸化有丝分裂原激活蛋白激酶P38(p38MAPK)、磷酸化活化转录因子2(ATF-2),磷酸化有丝分裂原激活蛋白激酶活化的蛋白激酶2(MAPKAPK-2)和磷酸化热休克蛋白27(HSP27)的蛋白表达水平的改变.结果 脑室内注射Aβ1-42可引起海马CA1区磷酸化的MKK3/6、磷酸化的p38MAPK和磷酸化的ATF-2表达明显增加,而磷酸化的MAPKAPK-2和磷酸化的HSP27表达明显降低.Pio可明显抑制Aβ1-42引起的磷酸化的MKK3/6、磷酸化的p38MAPK和磷酸化的ATF-2表达的增加;逆转Aβ1-42引起的磷酸化的MAPKAPK-2和磷酸化的HSP27表达降低的变化.结论 Pio对Aβ1-42引起的海马神经损伤的保护作用可能与其抑制Aβ1-42引起的磷酸化p38MAPK信号传导通路的改变有关.
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吡格列酮对淀粉样β蛋白片段1-42引起的大鼠学习记忆障碍及海马炎症反应的影响
目的 观察吡格列酮(Pio)是否对学习记忆障碍有治疗改善作用.方法 大鼠随机分为正常对照组,淀粉样β蛋白片段1-42(Aβ1-42)损伤组,Aβ1-42+Pio 20,40 及80 mg·kg-1组.于d 1和2, Pio处理组大鼠灌胃给予Pio,正常对照组和Aβ1-42损伤组灌胃给予0.2%二甲亚砜.d 2给药处理后,Aβ1-42损伤组及Pio处理组大鼠左侧脑室内单次注射Aβ1-42 5 μL (2.0 mmol·L-1)制备大鼠痴呆动物模型,正常对照组注射等量生理盐水.同时,d 2开始进行Morris水迷宫实验,连续6 d;水迷宫实验结束后,Nissl染色观察海马CA1区锥体神经元改变和免疫组织化学法观察星形胶质细胞改变;Western蛋白印迹法检测白细胞介素(IL)-1β和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达水平.结果 脑室注射Aβ1-42可引起大鼠学习记忆能力明显降低,表现为逃避潜伏期延长,原平台象限游泳时间占总时间的比例降低;形态学上表现为海马CA1区锥体神经元的损伤和星形胶质细胞的激活和浸润;同时海马IL-1β和iNOS蛋白表达也显著增加.Pio(40和80 mg·kg-1)能明显改善大鼠学习记忆能力,减轻海马CA1区锥体神经元损伤和星形胶质细胞激活与浸润,抑制Aβ1-42引起的IL-1β及iNOS蛋白表达增加.结论 Pio能改善Aβ1-42损伤大鼠学习记忆障碍,抑制海马炎症反应可能是其机制之一.
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黄素单加氧酶3在药物代谢中的作用
黄素单加氧酶(FMO,E.C.1.14.13.8)是重要的Ⅰ相代谢酶,由于与细胞色素P450(CYP450,E.C.1.14.14.1)具有相同的单加氧药物和异物代谢功能,其重要性被明显低估.本文在与CYP450进行对比的基础上,重点对FMO3的功能、变异、调控及应用等方面的新进展进行了综述,并提出了进行FMO研究的未来策略.
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乙醇肝毒性及治疗的研究进展
肝脏是代谢乙醇及清除内毒素的主要器官,肝实质细胞及非实质细胞对乙醇及其代谢产物的影响极为敏感.酒精性肝病的发展一般包括脂肪变性、炎症反应、肝细胞坏死、肝纤维化以及肝硬化等几个过程,发展到严重的肝炎时会导致死亡.乙醇导致的肝病可呈现多种形式,并受多种因素控制,使得酒精性肝病的病理机制较为复杂.炎症细胞因子的作用、活性氧自由基的损害、乙醛的毒性以及补体系统等均可促进乙醇导致的肝损伤.目前,对于酒精性肝病的治疗主要有抗氧化、抑制枯否细胞的激活以及抑制肠道细菌的过度增殖等手段.
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 z1 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2000 | 01 02 03 04 05 06 |
| 1999 | 01 02 03 04 |
