中国药物化学杂志
Chinese Journal of Medicinal Chemistry 중국약물화학잡지
- 主管单位： 辽宁省教育厅
- 主办单位： 沈阳药科大学,中国药学会
- 影响因子： 0.46
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 1005-0108
- 国内刊号： 21-1313/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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新型2,4-二胺基喹唑啉类PAK4抑制剂的合成及其生物活性研究
目的 设计合成新型2,4-二胺基喹唑啉类PAK4小分子抑制剂,并对其抑酶活性进行评价.方法 以5-氯-2-氨基苯甲酸为起始原料,经环合反应、氯代反应、两次芳香亲核取代反应,制备5-氯-2,4-二胺基喹唑啉类目标化合物;以3,4-二甲氧基苯甲酸为起始原料,经硝化反应、还原反应、环合反应、两次芳香亲核取代反应,制备6,7-二甲氧基-2,4-二胺基喹唑啉类目标化合物.采用Kinase-Glo(R)激酶发光法测试目标化合物对PAK4的体外抑酶活性.结果与结论 合成了11个未见文献报道的新型2,4-二胺基喹唑啉类化合物,目标物的结构经MS和1H-NMR谱确证;体外抑酶活性评价结果表明,目标化合物对PAK4具有较好的抑制活性,IC50值均小于30μmol·L-1,其中,活性较好的两个化合物(5b、5d) IC50值分别是8.66、11.71 μmol·L-1,具有进一步研究的价值.
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FLT3激酶抑制剂奎扎替尼的合成工艺改进
目的 研究FLT3激酶抑制剂奎扎替尼(quizartinib,AC220)的合成工艺.方法 以对硝基苯乙酮为原料,经溴代反应得到中间体2-溴4’-硝基苯乙酮(3);以对苯醌和硫脲为起始原料,经缩合、环合、取代和还原得到重要中间体7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-(4-氨基苯基)咪唑并[2,1-b]苯并噻唑(7);以氰基频那酮为起始原料,经缩合、取代反应得到重要中间体5-叔丁基异恶唑-3-氨基甲酸苯酯(9);中间体7和中间体9经取代反应得到目标化合物奎扎替尼.结果与结论 目标化合物的结构经1H-NMR、11C-NMR和MS谱确证.该合成路线总收率为52.5％(以对苯醌计),纯度为99.4％(HPLC法).新工艺路线所用原料相对廉价易得、操作简便、收率较高,可为工业化生产提供参考.
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DPP-Ⅳ抑制剂特力利汀的合成工艺改进
目的 合成DPP-Ⅳ抑制剂特力利汀并进行工艺优化.方 法以N-Boc哌嗪、双乙烯酮为原料,经过缩合、环化和脱保护得到中间体1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪;以反式-4-羟基-L-脯氨酸为原料,经过Fmoc保护、氧化、缩合反应得到中间体3-[(2S)-1-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-4-氧代吡咯烷-2-基羰基]噻唑烷;这两个中间体经还原胺化、脱保护基制得抗糖尿病药特力利汀,总收率为47.2％(以反式-4-羟基-L-脯氨酸计),纯度为99.1％(HPLC法).结果与结论 特力利汀的结构经MS、IR、1H-NMR和13C-NMR谱确证,所确定的合成路线原料廉价易得,反应条件温和,后处理简单,收率较高,为中试放大生产奠定了基础.
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红花化学成分的分离与鉴定
目的 研究菊科植物红花(Carthamus tinctorius L.)干燥管状花的化学成分.方法 采用大孔树脂柱色谱、反复硅胶柱色谱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱、开放ODS柱色谱等方法进行分离纯化,根据理化性质及波谱数据鉴定化合物的结构.结果 从其水提取物中分离得到9个已知化合物,分别鉴定为:二氢红花菜豆酸-4’-O-β-D-葡萄糖苷甲酯(1)、二氢红花菜豆酸甲酯(2)、2,6-dimethoxy-4-methylphenyl-1-O-β-D-glucopyranoside (3)、对羟基苯甲酸(4)、3,4,5-三甲氧基苯乙醇(5)、4-羟基-3,5-二甲氧基苯丙酸(6)、3,4,5-三甲氧基苯酚(7)、blumenol A(8)、β-谷甾醇(9).结论 化合物5～8为首次从红花中分离得到.
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抗前列腺癌药物恩杂鲁胺有关物质的合成
目的 合成抗前列腺癌药恩杂鲁胺的3个有关物质.方法 2-(3-氟-4-(甲氧甲酰基)苯基氨基)-2-甲基丙酸甲酯与4-氰基-3-三氟甲基苯异硫氰酸酯反应制得中间体3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-1-(3-氟-4-(甲氧基甲酰)苯基)-5,5-二甲基-2-硫代咪唑啉-4-酮,该中间体与氢氧化钠水溶液发生皂化反应制得杂质4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯甲酸(Ⅰ);该中间体与氨水反应制得杂质4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯甲酰胺(Ⅱ).2-(4-(甲氧甲酰基)苯基氨基)-2-甲基丙酸甲酯与4-氰基-3-三氟甲基苯异硫氰酸酯反应制得中间体3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-1-(4-(甲氧基甲酰)苯基)-5,5-二甲基-2-硫代咪唑啉-4-酮,该中间体与甲胺水溶液反应制得杂质4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-N-甲基苯甲酰胺(Ⅲ).结果与结论 合成的3个有关物质的结构经MS、1H-NMR谱确证,HPLC法检测其纯度分别为96.85％、97.61％、99.72％.Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ可作为恩杂鲁胺质量控制的杂质对照品.
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水溶性紫草素磺酸钠衍生物的设计合成及抗肿瘤活性
目的 为了解决抗肿瘤天然产物紫草素非选择性的细胞毒性,制备紫草素磺酸钠衍生物并测定其抗肿瘤活性及选择性,以寻找活性更好、毒性更低的先导化合物.方法 以2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4,5,8-四甲氧基萘为原料,经侧链羟基酯化、硝酸铈铵(CAN)氧化及共轭加成等4步反应,合成了水溶性的5,8-二甲基紫草素亚硫酸氢钠加成产物(目标物).采用噻唑蓝(MTT)法测定目标化合物对人前列腺癌细胞DU145、人乳腺癌细胞MCF-7及人白血病细胞K562的生长抑制作用及选择性.结果与结论 合成了8个未见文献报道的紫草素磺酸钠衍生物,其结构经1H-NMR、13C-NMR、HSQC及HMBC谱确证.MTT法测试结果表明,目标化合物对人白血病K562细胞具有一定的选择性,与先导物相比较,其水溶性得到明显改善.合成了新型紫草素磺酸钠衍生物,并初步分析了其构效关系,为紫草素类抗肿瘤新药的研究提供了理论依据.
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降脂活性分子bouchardatine及其类似物的合成
目的 研究并优化天然产物bouchardatine及其类似物的合成方法,提高目标化合物的总收率.方法 以邻氨基苯甲酰胺、原丙酸三乙酯为起始原料,经环合、溴代后与苯肼反应得到苯腙中间体,再经Fischer重排环合得到关键中间体2-(2-吲哚)4(3H)喹唑啉酮,该中间体在nBu4NI催化下,与N-甲基苯胺反应制得bouchardatine;bouchardatine经三氯氧磷氯代制得另一中间体2-(2-(4-氯喹唑啉基))-1H-吲哚-3-甲醛,该中间体与N,N-二甲基-1,3-丙二胺反应得到目标化合物.结果与结论 优化后的合成路线,bouchardatine的总收率为31％,bouchardatine类似物的总收率由原来的4％提高到14％,反应总时长缩短了16h.该路线具有操作简便、中间体易于提纯等优点.对合成过程中得到的两个副产物4-氯-2-(2-1H-吲哚)喹唑啉和4-氯-2-(2-1H-3-氯吲哚)喹唑啉的合成方法进行了优化,其中4-氯-2-(2-1H-3-氯吲哚)喹唑啉未见文献报道.关键中间体2-(2-吲哚)-4(3H)喹唑啉酮和两个副产物均具有降脂活性,可作为先导化合物进行深入研究.目标化合物及中间体的结构经核磁共振谱、质谱确证.
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Lesinurad
Lesinurad是阿斯利康公司研发的黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOI)类新药,于2015年12月22日获美国FDA批准在美国上市,商品名为Zurampic,该药用于与痛风相关的高尿酸血症的治疗[1].Zurampic是一种尿酸转运蛋白抑制剂,可以抑制肾脏对尿酸的重吸收,促进尿酸排泄.Zurampic的推荐剂量为每天200 mg(每天1次),与另外一种黄嘌呤氧化酶抑制剂[别嘌呤醇(allopurinol)或非布索坦(febuxostat)]联用治疗高尿酸血症.
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Ixekizumab
Ixekizumab(LY-2439821)是由美国礼来(Eli Lilly)公司研发的新一代抗炎药物,于2016年3月22日经美国食品药品监督管理局批准上市,其商品名为Taltz.Taltz为注射液(80 mg·mL-1),用于需系统治疗或光疗的中度至重度斑块型银屑病成人患者,而不能用于对活性药物成分ixekizumab或任何辅料有超敏反应的患者[1].
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Necitumumab
由礼来(Eli Lilly)公司研发的necitumumab于2015年11月24日获美国FDA批准上市[1],其商品名为Portrazza.该药是一种用于治疗转移性鳞状非小细胞肺癌(metastaticsquamousnon-small-cell lung carcinona,NSCLC)的单克隆抗体新药,临床上与吉西他滨(gemcitabine)和顺铂(cisplatin)联合使用.
关键词： -
去纤苷钠(Defibrotide sodium)
去纤苷钠(defibrotide sodium)早是由意大利Gentium制药研制开发,于2013年10月在欧盟获批上市.在Gentium制药公司被美国Jazz制药公司收购后,Defibrotide sodium于2016年3月30日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市,商品名为Defitelio.
关键词： -
布瓦西坦(Brivaracetam)
布瓦西坦(brivaracetam)是由比利时优比利公司研发的抗癫痫新药,于2016年1月22日获得欧盟批准用于癫痫部分发作的辅助治疗,继而于2016年2月18日又获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,适用于联合其他药物治疗16岁及以上癫痫患者的局部性癫痫发作[1],商品名为Briviact.该药是左乙拉西坦的衍生物,属于第3代抗癫痫药物.
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舒更葡糖钠(Sugammadex sodium)
舒更葡糖钠(Sugammadex sodium)是由默沙东制药公司开发的首个甾体类肌松药的选择性拮抗剂.于2008年首先在瑞典上市,用于逆转由罗库溴铵或维库溴铵导致的肌肉松弛症状.2010年和2015年默沙东制药公司分别向日本和美国递交申请,并于2015年12月15日获美国FDA批准上市[1],商品名为Bridion(布瑞亭).
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作用于p53/MDM2/MDMX系统的抗肿瘤小分子抑制剂的研究进展
p53基因是一种抑癌基因,该基因是细胞生长周期中的负调节因子,与细胞周期的调控、DNA修复、细胞分化、细胞凋亡等重要的生物学功能密切相关.在所有的恶性肿瘤中,50％以上会出现该基因的突变,目前p53已成为潜在的肿瘤治疗靶点.MDM2蛋白及MDMX(MDM4)蛋白是p53蛋白的重要调控因子,两者相互协同通过不同的作用机制对p53蛋白产生抑制作用.通过抑制MDM2蛋白及MDMX蛋白与p53蛋白间的相互作用,可释放出p53蛋白并恢复其活性,从而发挥抗肿瘤作用.本文对作用于p53/MDM2/MD-MX系统的抗肿瘤小分子抑制剂的研究进行综述.
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蛋白酪氨酸激酶6抑制剂的研究进展
蛋白酪氨酸激酶6(PTK6)是一种细胞内的非受体型Src相关酪氨酸激酶.在对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌、非小细胞肺癌和前列腺癌的研究中发现,PTK6可以诱导肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移,PTK6在上述类型肿瘤的发展过程中发挥着重要作用,因此,抑制PTK6的活性可有效地控制肿瘤的发生发展.PTK6是一个非常有价值的潜在的癌症治疗靶点.本文主要对近年来关于PTK6抑制剂的研究进展做一综述.
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2000 | 01 02 03 04 |
| 1999 | 01 02 03 04 |
