非异羟肟酸类肿瘤坏死因子转化酶抑制剂的研究进展

类风湿性关节炎属自身免疫性疾病,全球约有1%～2%的人群受该病困扰.肿瘤坏死因子转化酶(TACE)是治疗类风湿性关节炎的潜在的靶点,当前TACE抑制剂主要分为异羟肟酸类和非异羟肟酸类抑制剂两类.本文对近几年来出现的新型非异羟肟酸类TACE小分子抑制剂进行介绍,使读者对当前高活性、高选择性非异羟肟酸类TACE抑制剂的发展和设计研究现状有个总体的了解.

P-糖蛋白的转运机制及同义单核苷酸多态性研究进展

P-糖蛋白不但广泛参与药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程,也与肿瘤的多药耐药(MDR)密切相关.了解P-糖蛋白的转运机制和影响因素对设计P-糖蛋白的调控剂以及合理用药具有重要意义.单核苷酸多态性(SNP)是P-糖蛋白产生变异的重要影响因素,可决定不同个体对药物治疗的不同应答,人体中存在的非同义和同义SNP均可对P-糖蛋白的转运功能产生重要影响.本文论述了基于ATP-结合盒转运子核苷结合结构域的P-糖蛋白转运机制的研究进展,以及同义SNP 对于MDR的重要调控作用.

代谢组学的研究现状及其在方剂量效关系中的应用

代谢组学能够准确、灵敏地反映生物体系的整体功能状态,同时克服了传统中医依赖医生个人经验进行诊疗的不确定性.方剂剂量的变化对其疗效乃至功用的改变都将在代谢组图谱的不同变化趋势中得到体现,从而能够对方剂的量效关系及其物质基础给出全新的解释,获得深入系统的认识.本文综述了代谢组学在中医药现代研究中的应用进展,并针对目前方剂量效关系研究中,方剂的疗效评价只能定性不能定量,导致量效关系不明的困境,提出以代谢组学技术作为方剂的整体疗效评价方法,通过追踪代谢组在病理发展过程中以及药物干预下的变化,开展方剂量效关系研究的新思路.

促性腺激素释放激素及其受体在肿瘤治疗中的应用

促性腺激素释放激素(GnRH)是由下丘脑神经元分泌的一种十肽类激素,其生理功能是调节垂体前叶促性腺激素的分泌,进而刺激黄体生成素及卵泡刺激素的分泌以调节性激素的水平.GnRH对垂体外的多种外周组织的生理功能也有调节作用.近年研究发现,乳腺、卵巢、子宫内膜、前列腺、胰腺、肺、肝脏发生的肿瘤细胞上均有GnRH受体分布,GnRH类似物可抑制这些肿瘤细胞生长.GnRH及其类似物的抗肿瘤效应是通过调节垂体促性腺激素水平来实现的.本文对GnRH及其受体在肿瘤治疗中的应用进展进行综述.

孕烷X受体对细胞色素P450 3A调控机制的研究进展

细胞色素P450 3A(CYP3A)是参与临床药物代谢的主要CYP同工酶之一.孕烷X受体(PXR)属于核受体超家族(NR)的NR1Ⅰ亚家族.该受体作为药物代谢的关键转录调控因子,参与CYP3A的诱导表达.药物可通过多种途径激活PXR受体调控cyp3a基因的表达,其中包括PXR与其他核受体、转录因子及细胞信号转导通路间的相互作用等多种途径.目前,基于PXR的筛选方法已广泛应用于早期新药研发.

中药指纹图谱应用研究进展

中药指纹图谱是一种全面、定量地反映中药所包含的化学信息的分析方法.包括薄层色谱、高效液相色谱、气相色谱等在内的色谱法以及包括红外、X射线衍射等在内的光谱法均可用于建立中药指纹图谱.近年来,中药指纹图谱在中药质量控制的各个方面得到了广泛的应用,已成为国际公认的控制中药及植物药质量的有效手段.本文就近年来中药指纹图谱的方法及应用进展进行了综述.

聚乙二醇化壳聚糖制备、评价及其应用的研究进展

聚乙二醇(PEG)化壳聚糖是一类新型功能性聚合物,较未修饰的壳聚糖而言,PEG化壳聚糖在水溶液和有机溶剂中的溶解性均明显提高,同时聚合物的细胞毒性降低,生物相容性得以改善.本文将对PEG化壳聚糖的化学合成、理化性质、生物学特性以及在生物医药领域的应用作一综述.

电压门控性钠通道亚型和神经病理性疼痛

神经病理性疼痛是神经系统损伤引起的一种慢性疼痛.感觉神经元上的电压门控性钠通道在多种由外周神经损伤引起的神经病理性疼痛中具有重要的作用.近年来,随着对钠通道亚型在神经病理性疼痛发病机制中作用的阐明,发展特异性的钠通道亚型阻断药物将成为治疗神经病理性疼痛的重要研究方向.

多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

肿瘤的发生与发展涉及多种受体或信号通路网络.多项研究结果表明,多靶点药物的治疗效果优于单靶点药物,多靶点抑制肿瘤信号转导是肿瘤防治药物重要的研究方向.本文根据化学结构分类,对多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其发展前景做简要综述.

基于粉末直接压片工艺的硝苯地平缓释片:制备、体外释放度及比格犬体内药动学评价

目的选用粉末直接压片工艺,以羟丙基甲基纤维素为骨架材料制备日服1次的硝苯地平缓释片.方法建立24 h的释放度测定方法并进行硝苯地平缓释片的体外评价;应用液相色谱-质谱联用技术研究缓释片在比格犬体内药代动力学,与市售参比制剂对比并计算相对生物利用度.结果受试制剂和参比制剂有相似的药代动力学参数,相对生物利用度为(100.9±12.4)%;药物体外累积释放百分数与体内吸收百分数有较好的相关性,r=0.962 5.结论本工艺制得的硝苯地平缓释片可以达到缓释24 h的要求.

液相色谱-串联质谱法测定阿德福韦及其前体化合物在大鼠血浆中的浓度

目的建立测定大鼠血浆中阿德福韦(PMEA)及其前体药物APD2、PMEA-CA的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法.方法分别采用不同的血浆样品处理方法和色谱条件测定PMEA及其前体化合物.测定PMEA时,血浆样品经甲醇沉淀蛋白后,用Discovery C18柱分离,以甲醇-0.5%甲酸(20∶80,V/V)为流动相,9-(3-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤为内标,采用ESI源以多反应监测方式对血浆样品中的PMEA进行定量分析.测定APD2和PMEA-CA时,血浆样品经固相萃取后,用Hypersil ODS2柱分离,以甲醇-5 mmol*L-1乙酸铵(70∶30,V/V)为流动相,格列本脲为内标,采用ESI源以多反应监测方式对血浆中APD2和PMEA-CA进行定量分析.结果 PMEA和PMEA-CA线性范围为25～5 000 μg*L-1,ADP2的线性范围为10～2 500 μg*L-1,日内、日间精密度均<5.5 %.结论本方法专属性强、灵敏度高,适用于PMEA前体药APD2及PMEA-CA的临床前药代动力学研究.

新药研究与开发

关注药物安全性

药物发现中的化学合成新策略

为了在短时间内发现性质优良的药物,药物化学家们需要对早期药物研发过程的效率和通量进行优化,包括利用新技术简化合成步骤及利用突破性反应来处理更为复杂的合成问题.本文主要讨论了部分实用的新技术,如聚合物辅助液相合成、微波辅助有机合成、流动化学等,并介绍了几种已被列入常规反应的突破性合成方法,如点击化学反应,多组分反应和关环易位反应.

临床开发中的新型抗结核药物

结核病是世界范围内的一个重大健康问题,平均每年大约有170万人死于此病.由于目前现有药物的长期使用,造成了耐药菌株和艾滋病联合感染的出现,迫切需要寻找更多新型抗结核病药物.近年来,已有大量作用机制新颖的抗结核病候选药物进入临床试验,本文就其构效关系、体外和体内活性、药物代谢动力学性质、作用机制和联合用药等方面进行阐述.

系统动力学思维在药物发现过程中的应用

在药物发现过程中,我们需要能够显示技术与关键管理决策之间联系的系统动力学结构.药物发现过程包括很多相互作用的反馈环路,这些环路不仅影响着早期阶段执行的决策,还影响着后期研发阶段的生产能力.药物发现过程的复杂性和系统预见性的缺乏导致决策者不完善的思维模式,并限制了决策者制定真正改进研发过程决策的能力.因此,基于技术和基于知识的新整合方法的出现和利用,使药物研发过程更多地关注早期损耗率、高内涵先导化合物价值的验证,以及新药研发早期阶段时间的缩短.

反义,RNA干扰,基因沉默策略用于疾病治疗是否可行

反义寡核苷酸能调节基因表达,调控细胞功能和分化及细胞对于内外刺激的反应.虽然其作为治疗手段在临床前和临床研究中均已取得了令人鼓舞的结果,但实际运用中,仍有几大难点有待解决,包括效价、脱靶效应、转运及不良反应等.从反义寡核苷酸研究中获得的经验有助于其他基于寡核苷酸药物的研发,如CpG寡核苷酸、RNA干扰和微小RNA等.

纳米粒在光动力学疗法中的应用

光动力学疗法(PDT)是一种新兴的治疗癌症和其他疾病的重要方法.许多光敏剂高度疏水,需要传递系统支持.本文将PDT中的纳米粒进行功能分类,包括被动载体和光敏剂激发中的主动参与者.主动型纳米粒还可再分为光敏剂纳米粒、自发光纳米粒和上转换纳米粒.虽然要进入临床仍有一些难题需要解决,但主动型或第2代PDT纳米粒已经很有希望将PDT运载到人体较深区域.