国际药学研究杂志
Journal of International Pharmaceutical Research 국제약학구잡지
- 主管单位: 军事医学科学院
- 主办单位: 军事医学科学院毒物药物研究所,中国药学会
- 影响因子: 0.80
- 审稿时间: 1-3个月
- 国际刊号: 1674-0440
- 国内刊号: 11-5619/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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香加皮的化学成分及主要毒性研究进展
香加皮是萝摩科植物杠柳的干燥根皮,传统功能主治为祛风湿、强筋骨,近年来其抗肿瘤、抗慢性心衰等作用亦被认可。然而长期或大量服用香加皮可能产生的不良反应限制了其临床应用。因此,充分了解香加皮的化学成分谱,对全面理解香加皮致毒性的机制至关重要。目前已从香加皮中分离出近百个化学成分,但成分分类多样,且存在同物异名、结构名称混乱现象,均成为研究香加皮药效及毒性的一大障碍。本文对香加皮的94个化学成分进行了归类整理,并对其主要毒性研究进行了综述,旨在为香加皮的临床安全准确用药提供参考。
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硫磺熏蒸对中药材品质影响及其替代技术研究进展
硫磺熏蒸是传统的中药材产地加工方法,可杀虫防霉,有利于贮藏。由于成本低廉,且可漂白增色,近年来硫熏中药材呈过度蔓延之势,成为了社会关注的热点,国家接连出台政策遏制硫熏的过度使用。本文以硫熏对中药材品质影响为出发点,从性状、化学成分、重金属、微量元素、药理作用等方面的变化进行分析,并简要介绍硫熏替代技术的研究进展,为硫熏中药材的规范使用、政策法规制定、替代技术研究等提供可靠的依据。
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鞘氨醇-1-磷酸转运体Spns2的研究进展
鞘氨醇-1-磷酸(S1P)是一种鞘脂类信号分子,在细胞增殖、分化和迁移等诸多方面发挥重要的调节作用。S1P在细胞内生成,随后释放到细胞外与靶细胞膜上的S1PR受体结合。S1P的体内来源主要是造血细胞和血管内皮细胞。造血细胞中S1P的释放主要通过ABC转运蛋白家族,而血管内皮细胞中S1P的释放则是通过Spns2。Spns2是首个被发现并确认具有重要生理功能的S1P转运蛋白,属于主要协助转运蛋白超家族。应用Spns2基因敲除小鼠模型研究发现Spns2缺陷小鼠的血浆S1P水平较野生小鼠明显下降,淋巴细胞外迁受到抑制。本文将对Spns2的研究历史、结构特性、作用底物、生理功能,以及Spns2与免疫性疾病和癌症的相关性进行简要介绍,为进一步研究Spns2提供重要参考。
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人蛋白酪氨酸磷酸酶β及其抑制剂的研究进展
人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTPβ)是受体样的蛋白酪氨酸磷酸酶,主要在人体内皮细胞中表达。HPTPβ在生命活动中起着重要的调控作用,与新生血管、细胞黏附连接等病理和生理进程有密切关系,是一个全新的药物作用靶点。本文综述了HPTPβ的结构、生理功能及其小分子抑制剂的新研究进展。
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艾叶的化学成分及药理作用研究进展
艾叶为中国临床常用中药材,在国内分布广泛,具有温经止血、散寒止痛等功效。目前发现艾叶中主要含有萜类、黄酮、苯丙素、芳香酸(醛)、甾体及脂肪酸等化学成分,具有镇痛、抗炎、止血、抗菌抗病毒、抗肿瘤、降血压、降血糖、平喘、免疫调节等多种药理作用。本文对艾叶的化学成分及其药理作用的研究进展进行了归纳总结,以期为其进一步深入研究及开发利用提供参考。
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瞬时受体电位通道与组织纤维化
瞬时受体电位(TRP)通道是一类由多个成员构成的非选择性离子通道大家族,可分为TRPC、TRPV、TRPM、TRPA、TRPP和TRPML等6个亚家族。TRP通道在不同类型的组织器官中均有表达,包括呼吸道、肺、肾、心、肠道、胃和肝组织等。TRP通道能感应多种刺激,如压力、氧化应激、脂质环境、肥厚性信号和炎症产物等,并通过信息整合,经由Ca2+通道,对细胞的生理功能产生广泛的影响,如细胞收缩、细胞增殖、细胞分化和细胞死亡等。研究表明,TRP通道参与了支气管上皮细胞、心肌细胞、肾组织细胞和肝星形细胞(HSC)等多种细胞的病理学变化,与气道囊性纤维化、心肌纤维化、肾组织纤维化和肝组织纤维化有着密切的联系。本文着重对TRP通道参与多种组织纤维化的相关研究进行综述。
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重组人白细胞介素-1受体拮抗剂对甲苯-2,4-二异氰酸酯诱发豚鼠变应性鼻炎的治疗作用
目的:利用甲苯-2,4-二异氰酸酯(TDI)诱发的变应性鼻炎豚鼠模型,评价重组人白细胞介素-1受体拮抗剂( rhIL-1ra)的治疗效果。方法以TDI作为致敏剂,通过致敏和激发两步法制作变应性鼻炎模型,同时设置正常对照组,仅给予致敏剂溶媒。豚鼠随机分为6组,即正常对照组、模型组、阳性药物(布地奈德鼻喷雾剂25.6μg/kg)组和rhIL-1ra 50、100和200μg/kg剂量组,每组10只动物。各给药组动物从激发前1 d(第8天,d 8)开始鼻腔给药,1次/d,连续14 d,正常对照及模型组动物相同方法给予rhIL-1ra溶媒。实验期间,按照临床评分标准对动物进行动态记录评分。待后一次给药且临床评分结束后,麻醉并活杀动物,快速制备血清用于IgE水平测定;分离鼻黏膜组织用于组胺含量测定及组织病理学观察。结果与正常组比较,模型组豚鼠表现出典型的变应性鼻炎症状;与模型组比较,rhIL-1ra给药组动物的临床评分、喷嚏数、血清IgE水平、鼻黏膜组胺含量均显著降低(P<0.05),且鼻黏膜组织病理学变化有显著改善。阳性药物组的表现与rhIL-1ra给药组基本相同,二者无显著性差异。结论成功建立了TDI诱发的变应性鼻炎豚鼠模型;在(50~200)μg/kg剂量范围内,rhIL-1ra显示出肯定的治疗效果,提示rhIL-1ra有望成为变应性鼻炎的新型防治药物。
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高效液相色谱法同时测定大鼠血浆中康普瑞汀A4肉豆蔻酸酯及其活性代谢产物康普瑞汀A4含量
目的:建立同时测定大鼠血浆中康普瑞汀A4肉豆蔻酸酯(CA4-14)和康普瑞汀A4(CA4)的HPLC含量测定方法。方法以甲萘酚作为内标,Agilent Eclipse plus C18柱(4.6 mm ×250 mm,5μm),流动相乙腈(A)-0.4%甲酸水溶液(B)进行梯度洗脱,柱温为30°C,流速1.0 ml/min,检测波长295 nm,进样量20μl。结果大鼠血浆中CA4-14与CA4质量浓度分别在0.2~100(r2=0.9980)和0.05~50μg/ml(r2=0.9999)范围内呈良好的线性关系。CA4-14与CA4低定量限分别为0.2和0.01μg/ml,平均萃取回收率分别为93.79%和96.81%,RSD分别为1.94%和3.11%。结论方法简便、快速、准确、精密度高,适合大鼠血浆中CA4-14和CA4的含量分析。
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兰索拉唑双相释药微丸胶囊的制备
目的:研究兰索拉唑双相释药微丸胶囊剂的制备方法。方法采用离心造粒法制备兰索拉唑含药微丸,用流化床包衣法分别制备兰索拉唑肠溶微丸和肠溶脉冲微丸,然后将两种微丸按固定比例填充至空心胶囊内。用体外释放度法观察肠溶微丸累计释放量。结果优化处方:载药丸心中碳酸镁用量15%,低取代羟丙纤维素(L-HPC)用量20%;肠溶微丸中隔离衣层增重9%~10%,肠溶衣层增重>41%;肠溶脉冲微丸溶胀层包衣增重50%~60%,控释层包衣增重50%,肠溶衣层增重>41%,后干燥时间为4h。结论以肠溶微丸技术制备兰索拉唑双相释药微丸胶囊,工艺可行,重复性良好,质量稳定可靠。
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高效液相色谱法测定去氧孕烯炔雌醇片的溶出度
目的:建立去氧孕烯炔雌醇片的溶出度测定方法。方法采用《中国药典》2015年版四部溶出度与释放度测定法第二法(桨法),以500 ml 0.05%的十二烷基硫酸钠水溶液为溶出介质,转速50 r/min,溶出时间30 min,HPLC条件采用Agi?lent SB C18柱(150 mm×4.6 mm,5μm);流动相:乙腈为流动相A,乙腈-水(50∶50,V/V)为流动相B,流速为1 ml/min,梯度洗脱;检测波长:210 nm;柱温:40℃;进样量:100μl。结果该法回收率去氧孕烯为99.68%;炔雌醇为99.40%;样品溶液室温下12 h内稳定;去氧孕烯在(0.06~0.36)μg/ml范围内线性关系良好(r=0.9999),炔雌醇在(0.012~0.072)μg/ml范围内线性关系良好(r=0.9999)。结论该法简便、准确、灵敏度较高、专属性好,可用于去氧孕烯炔雌醇片溶出度的检测。
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蛇足石杉内生真菌产石杉碱甲含量检测及真菌的鉴定
目的:从野生蛇足石杉中筛选高产石杉碱甲(HA)内生真菌。方法以野生蛇足石杉中分离获得的内生真菌为研究起点,采用TLC及HPLC法测定和分析并利用形态学及rDNA-ITS序列分析对高产HA菌株进行鉴定。结果初步形态鉴定内生真菌NSG-1为1株尖镰孢(镰刀菌)属真菌,经rDNA-ITS序列分析鉴定为尖镰孢NSG-1株。该菌株发酵液产HA为11.1 mg/L,其产HA能力较以往研究菌株产量高。结论野生蛇足石杉中可获得高产HA内生真菌,其代谢产物中HA含量有待通过菌种诱变和改造来适应工业化生产。
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艾司奥美拉唑镁肠溶片溶出曲线相似性评价
目的:评价艾司奥美拉唑镁肠溶片自研制剂与参比制剂(RLD)体外溶出行为的相似性。方法依据中国药典质量标准建立溶出度检查法和高效液相色谱(HPLC)测定方法,对所建立的HPLC方法按照人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)要求进行了方法学验证;以pH 1.2盐酸溶液、pH 4.5磷酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液、pH 1.2盐酸溶液(2 h)与pH 6.0磷酸盐缓冲液、pH 1.2盐酸溶液(2 h)与pH 6.8磷酸盐缓冲液和纯化水为溶出介质,采用不同的转速,对3批自研制剂和RLD进行溶出行为比较。结果 HPLC方法准确度、重复性、线性等验证结果均符合规定,满足分析要求;自研制剂与RLD在不同溶出介质中相似因子F2均大于50。结论自研制剂与RLD溶出行为相似。
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离子对反相高效液相色谱法检测小鼠海马组织中ATP、ADP和AMP含量
目的:建立离子对反相高效液相色谱(RP-HPLC)同时检测小鼠海马组织中ATP、ADP和AMP含量的方法。方法高氯酸沉淀蛋白后,碳酸钾-甲醇溶液中和,-20℃冷冻保存样本;流动相:50 mmol/L磷酸盐缓冲液(缓冲液为K2HPO4-KH2PO4,pH=6.60,含22%甲醇和4 mmol/L四丁基硫酸氢铵)。C18色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm)及相同填充材料的预柱,测定小鼠海马组织中ATP、ADP和AMP的含量;检测波长254 nm,流速0.6 ml/min;柱温为室温;进样量20μl。结果本法的日内和日间精密度分别为1.27%~3.42%和0.88%~3.52%,回收率为95.67%~104.05%。结论本研究建立的RP-HPLC法可同时测定小鼠海马ATP、ADP和AMP的含量,方法稳定、准确、可靠。
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前药策略协同离子导入促进双氢睾酮透皮吸收
目的:加快双氢睾酮(DHT)透皮递送速率并实现速率可调,方便儿童患者个体化给药。方法合成并鉴定了水溶性离子化的前体药物双氢睾酮二甲基甘氨酸酯盐酸盐(DHT-DG),并对其进行了物理化学性质考察;将DHT和DHT-DG制成水凝胶后,以新鲜离体猪耳皮肤作为生物屏障,考察两种凝胶在被动扩散和离子导入情况下的透皮吸收。结果2.5%DHT-DG水凝胶施加0.5 mA/cm2电流,8 h后皮肤累积透过量为(226.91±45.62)nmol/cm2,远大于单独水凝胶的被动透过量〔(10.45±3.63)nmol/cm2〕,且吸收的DHT-DG有≥80%水解为其原药DHT。离子导入DHT-DG在2 h后出现稳态流,且累积透过量可通过药物浓度和电流强度调控。结论通过合成水溶性离子化前体药物DHT-DG,并结合离子导入技术,可实现DHT快速可控地透皮递送。
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星点设计-效应面法优化钩藤碱缓释片处方
目的:优化钩藤碱缓释片处方,为该制剂的工业化生产提供参考。方法在单因素考察的基础上以释放度为指标,采用星点设计-效应面法,考察骨架材料羟丙甲基纤维素( HPMC)、阻滞剂乙基纤维素( EC)、黏合剂聚乙烯吡咯烷酮( PVP)的质量比对释放度的影响,筛选钩藤碱缓释片优处方。结果优处方:钩藤碱:9.5%,HPMC:19%,EC:7%,PVP:2.2%,淀粉:61.5%,滑石粉:0.8%,按优化后的处方工艺制备的钩藤碱缓释片无突释效应且12 h释放度>84%。结论钩藤碱缓释片处方合理,能满足缓释制剂的要求,可为制剂工业化提供参考。
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醛缩酶A基因促进肝癌细胞增殖
目的:初步探索醛缩酶A基因敲除与过表达对肿瘤细胞生长的影响,确定无氧代谢过程中醛缩酶与肿瘤生长代谢之间的关系。方法通过表达载体质粒构建与慢病毒感染构建稳定表达的醛缩酶A过表达与基因敲除细胞,在基因和蛋白水平验证重组细胞,观察细胞增殖速度改变。结果实时定量PCR结果显示,过表达细胞系中目的基因的表达约为正常细胞的2倍;根据醛缩酶A RNA序列设计5个干扰靶点,其中醛缩酶A4对于目的基因的干扰效果为显著,重组后的细胞醛缩酶A mRNA表达水平为正常细胞的1/50。与正常对照组相比,醛缩酶A过表达细胞在48 h增殖率增加40%,增殖率与对照组相比有显著性差异(P<0.05);醛缩酶A RNA干扰表达细胞在24 h增殖率降低86%,与对照组相比有显著性差异(P<0.05)。结论醛缩酶A的表达差异对肝癌肿瘤细胞生长有明显影响。
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Toll样受体4拮抗剂TAK-242对C57BL/6小鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用
目的:探讨TAK-242治疗对心肌缺血再灌注损伤(I/R)小鼠的保护作用及可能机制。方法将36只雄性C57BL/6小鼠随机分为3组:假手术组(sham组)、模型组(缺血30 min/再灌注24 h,I/R组)和治疗组〔I/R+TAK-242(3 mg/kg)〕。再灌注24 h后应用心脏超声检测小鼠心功能、TTC染色法测定心肌梗死面积、HE染色观察心肌病理改变、实时荧光定量PCR和Western印迹法检测心肌组织TLR4 mRNA和蛋白表达、ELISA检测血清IL-6、TNF-α、IL-10和高迁移率族蛋白B1(HMGB1)浓度。结果与sham组比较,I/R组小鼠左心室收缩期直径(LVIDs)缩短(P<0.01),左心室射血分数(LVEF)和左心室短轴缩短分数(LVFS)均有显著性降低(P<0.01),出现大面积心肌梗死以及严重心肌炎症病理改变,心肌TLR4表达上调(P<0.01),血清IL-6、TNF-α、IL-10和HMGB1浓度升高(P<0.01)。与I/R组比较,TAK-242治疗组小鼠LVIDs有所延长(P<0.05),LVEF和LVFS显著提高(P<0.01或P<0.05),心梗面积显著缩小(P<0.01),心肌炎症浸润减轻,心肌TLR4表达降低(P<0.05),血清促炎因子IL-6和TNF-α水平明显下降(P<0.01),而抗炎因子IL-10和HMGB1浓度进一步升高(P<0.01)。结论 TAK-242治疗对I/R小鼠心肌具有保护作用,其作用机制可能与抑制炎症反应有关。
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高效液相色谱法测定豨莶通栓丸中三七皂苷R1、人参皂苷Rg1和Rb1的含量
目的:建立HPLC法测定豨莶通栓丸中三七皂苷R1、人参皂苷Rg1及Rb1含量的方法。方法采用C18色谱柱;流动相:乙腈(A)-水(B)梯度洗脱;流速:1.0 ml/min,检测波长为203 nm。结果三七皂苷R1、人参皂苷Rg1及Rb1的线性范围分别为0.412~1.855μg(r=0.9994)、1.903~8.563μg(r=0.9994)、1.822~8.201μg(r=1.0000);总体平均回收率分别为98.48%、97.33%和97.29%,其RSD分别为1.58%、1.13%和1.08%。结论本法可靠、准确,可用于该制剂的质量控制。
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大孔树脂纯化对女贞子中齐墩果酸的提取工艺优化
目的:采用大孔树脂对女贞子中齐墩果酸的提取纯化工艺进行优化。方法对影响女贞子中齐墩果酸提取的因素:粉碎度、温度、乙醇体积分数、提取时间、提取次数、料液比和pH等实验条件进行单因素实验,在优提取条件下选择分离纯化齐墩果酸的佳树脂类型。结果优选提取齐墩果酸的佳工艺为:采用超微粒粉碎技术,在温度控制在80℃,用60%乙醇溶液,料液比选择1∶11,提取120 min ,提取2次,选择pH为12时处理女贞子粗提取液,对处理过的粗提液调节其pH为2再进行纯化提取;提取物经紫外可见分光光度法检测齐墩果酸含量为9.5%,对得到的提取物进一步采用AB-8树脂进行分离纯化,经紫外可见分光光度法检测齐墩果酸的含量为15.2%。结论优选出的齐墩果酸的提取工艺重复性好,简单可行,可为工业化生产中采用大孔树脂从女贞子中提取齐墩果酸提供参考。
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奥美拉唑对HepG2细胞中CYP2C19酶表达及活性的影响
目的:研究奥美拉唑(omeprazole)对HepG2细胞CYP2C19酶表达及活性的影响,间接反映奥美拉唑和氯吡格雷联合用药是否存在药物的相互作用。方法通过MTT实验筛选出奥美拉唑对HepG2细胞的无毒浓度。采用实时定量PCR (Q-PCR)及Western印迹法检测奥美拉唑(浓度分别为0、0.1、1和10 mg/L)对HepG2细胞中CYP2C19在mRNA和蛋白水平上表达的影响。奥美拉唑(0、0.1、1、10和100 mg/L)与表达人CYP450同工酶和人CYP450还原酶的昆虫细胞的微粒体共同孵育,在体外水平上通过荧光强度的变化分析对CYP2C19酶活性的影响。结果奥美拉唑对HepG2细胞无毒性的浓度范围为0~10 mg/L。在mRNA及蛋白表达水平上,奥美拉唑各浓度组均抑制CYP2C19酶的表达,且具有浓度依赖性。酶活性检测表明,当奥美拉唑的浓度达到10、100 mg/L时,荧光强度明显减弱,表明高浓度奥美拉唑抑制CYP2C19酶的表达。结论奥美拉唑能降低HepG2细胞色素氧化酶CYP2C19的表达,并抑制其活性,提示奥美拉唑与其他需经过CYP2C19酶代谢才能转化为活性代谢产物的药物(氯吡格雷)联用时,有可能会出现药效抵抗现象。
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哑铃型树枝状多肽大分子的合成
目的:合成哑铃型树枝状多肽大分子。方法通过引入小分子化合物Fmoc-Gly-OH作为连接臂,高产率得到双端氨基化聚乙二醇(NH2-CH2-COO-PEG2000-OOC-CH2-NH2);然后再分别以双芴甲氧羰基保护的赖氨酸〔Fmoc-Lys(Fmoc)-OH〕、芴甲氧羰基及叔丁氧羰基保护的赖氨酸〔Fmoc-Lys(Boc)-OH〕为支化单元,采用液相发散法合成了表面富含氨基的哑铃型PEG/赖氨酸树枝状大分子共聚物。结果和结论利用1H NMR和MS对中间产物及终产物的结构和相对分子质量进行表征,结果表明成功合成了哑铃型树状多肽大分子,为其在生物医学领域的应用打下基础。
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“通体结香技术”所产沉香提取物对胃肠动力及胃溃疡的作用
目的:评价“通体结香技术”所产沉香提取物对胃肠道功能的影响,为其今后临床应用及产品开发提供科学依据。方法采用炭末法小肠推进实验,观察沉香对小肠推进速率的影响;甲基橙法胃排空实验检测沉香对小鼠胃内甲基橙残留量的影响;采用应激水浸的方法建立大鼠胃溃疡实验模型,考察沉香对大鼠胃溃疡发生情况及溃疡指数的影响。结果单次和多次灌胃给予通体沉香醇提物(150 mg/kg)能显著增强小鼠肠推进和胃排空速率,多次给予市售沉香醇提物450 mg/kg也能显著增强肠推进作用,但它们各自的沉香水提物作用不明显。同时,通体沉香醇提物单次给药能显著抑制大鼠胃溃疡的发生,多次给药(300 mg/kg)对胃溃疡抑制率为(73.1±5.6)%。结论利用“通体结香技术”所产沉香的醇提物具有促进肠推进、胃排空和抑制胃溃疡的作用。
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不同喷射雾化器对吸入混悬液体外沉积性质的影响
目的:分析并比较使用3种喷射雾化器测定布地奈德吸入混悬体外沉积的结果。方法以自制布地奈德吸入混悬液为模型药物,使用百瑞Turob BOY N、BOY SX和欧姆龙NE-C28雾化器,通过呼吸模拟器和新一代药用撞击器(NGI)测定其体外沉积性质。结果百瑞两型雾化器递送速率相近,欧姆龙的递送速率较低,递送总量均约在0.11μg;3种雾化器测得的质量平均空气动力学粒径(MMAD)为4.95~6.54μm,几何标准偏差(GSD)为1.66~2.10,微细粒子剂量(FPD)87.64~101.47μg,微细粒子有效沉积率(FPF)37.75%~53.88%。由统计学分析可知不同雾化器对递送总量不产生显著性差异,而对递送速率(P<0.01)和空气动力学测定结果(P<0.05)产生显著差异。结论不同喷射式雾化器对布地奈德吸入混悬液体外沉积有一定影响,所选的3种雾化器中欧姆龙NE-C28适用性较好。
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通体沉香对小鼠催眠和自主活动抑制作用
目的:基于“通体结香技术”所产沉香,评价其不同部位在镇静催眠方面的药效学作用,为今后临床应用及产品开发提供科学依据。方法针对通体沉香的不同提取部位(水提物、醇提物及挥发油),通过协同戊巴比妥钠阈上和阈下催眠实验,观察小鼠入睡率、入睡潜伏期和睡眠时间;通过自主活动实验,观察小鼠运动路程、运动时间、平均速度等指标,评价通体沉香在镇静催眠方面的药理功效,并与市售野生沉香进行比较。结果协同戊巴比妥钠催眠实验结果显示,与空白对照相比,通体沉香醇提物和挥发油均能显著增加入睡率和延长睡眠时间(P<0.05),挥发油还能显著缩短入睡潜伏期(P<0.05);自主活动实验表明,与空白对照相比,醇提物和挥发油均能够显著减少总路程、运动路程和运动时间,降低平均速度(P<0.05);而水提物作用不明显(P>0.05)。结论利用“通体结香技术”所产沉香具有镇静催眠作用,其作用与市售沉香一致甚至优于市售沉香。
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《国际药学研究杂志》2016年(第43卷)主题索引
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美国FDA批准新药十年(2007~2016)纵观分析
《国际药学研究杂志》发表年度美国FDA批准药物简介已有10年。每种药物自首次获批后,随着临床实践和治疗患者累计数量的增加,必然出现新的问题。如适应证变化;补充修改疗效和临床数据;新适应证的增补;剂量、剂型和给药方式的不断完善;出现新的、严重甚至致命性不良反应时,需要补充禁忌症、警告和注意事项,甚至增加黑框警告等。总之,说明书的所有条目都有可能被修改、补充或删除。更重要的是,10年纵观分析也会发现一些突出的事件,如批准新分子实体(NME)和新生物制品的数量在2015年出现一个明显的高峰。为此,本文从纵向研究10年间发生的突出历史事件,以期对新药研发提供指导和借鉴。
年 | 期数 |
2018 | 01 02 03 04 05 06 07 |
2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2016 | 01 02 03 04 05 06 |
2015 | 01 02 03 04 05 06 |
2014 | 01 02 03 04 05 06 |
2013 | 01 02 03 04 05 06 |
2012 | 01 02 03 04 05 06 |
2011 | 01 02 03 04 05 06 |
2010 | 01 02 03 04 05 06 |
2009 | 01 02 03 04 05 06 |
2008 | 01 02 03 04 05 06 |
2007 | 01 02 03 04 05 06 |
2006 | 01 02 03 04 05 06 |
2005 | 01 02 03 04 05 06 |
2004 | 01 02 03 04 05 06 |
2003 | 01 02 03 04 05 06 |
2002 | 01 02 03 04 05 06 |
2001 | 01 02 03 04 05 06 |