中国新药与临床杂志
Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies 중국신약여림상잡지
- 主管单位: 中国科学技术协会
- 主办单位: 中国药学会 上海市食品药品监督管理局科技情报研究所
- 影响因子: 0.96
- 审稿时间: 1-3个月
- 国际刊号: 1007-7669
- 国内刊号: 31-1746/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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液相色谱-质谱联用法考察多西他赛脂质体犬体内药动学
目的:研究多西他赛脂质体Beagle犬体内药动学.方法:采用单剂量双周期自身交叉设计,Beagle犬前肢皮下头静脉分别滴注多西他赛脂质体和多西他赛注射液(参比制剂),建立液相色谱-质谱联用(LC-MS)法测定不同时间血浆中多西他赛浓度.结果:多西他赛在0.5~2 000 μg·L-1范围内线性关系良好(r>0.99),提取回收率大于90%,日内、日间精密度RSD<15%.多西他赛脂质体和多西他赛注射液,CL分别为(11±s 6)和(25±6)L·h-1,AUC0~∞分别为(2 630±1 115)和(1 148±310)μg·L-1·h,MRT分别为(4.1±2.0)和(2.7±1.3)h,且2种制剂的CL、AUC0~∞和MRT均具有显著或非常显著差异.结论:本方法灵敏度高,准确、可靠.与多西他赛注射液相比,多西他赛脂质体具有一定的缓释和长循环特征.
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蒲元胃康胶囊治疗消化性溃疡(气滞证型)的随机双盲多中心研究
目的:评价蒲元胃康胶囊(Puyuanweikang capsule)治疗消化性溃疡(气滞证型)的有效性和安全性.方法:采用随机、双盲、阳性对照、多中心研究方法,进行蒲元胃康胶囊的Ⅲ期临床试验.受试者共448例,分蒲元胃康胶囊试验组336例(胃溃疡和十二指肠溃疡各168例),溃疡灵胶囊阳性对照组112例(胃溃疡和十二指肠溃疡各56例).分别口服蒲元胃康胶囊和溃疡灵胶囊,疗程为6 wk.结果:胃溃疡试验组治疗后胃镜检查总有效率为93.3%,对照组为81%,2组疗效比较有非常显著差异(P<0.01);十二指肠溃疡胃镜检查,试验组总有效率为95.1%,对照组76%,2组比较有非常显著差异(P<0.01).试验组的胃溃疡和十二指肠溃疡治疗后中医症状疗效高于对照组(P<0.05,P<0.01);幽门螺杆菌(Hp)根除率,胃溃疡试验组高于对照组(P<0.01).2组未出现明显不良反应.结论:蒲元胃康胶囊可用于治疗消化性溃疡(气滞证型),临床应用安全有效.
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液相色谱-串联质谱法测定辛伐他汀片的人体药动学和生物等效性
目的:建立人血浆中辛伐他汀浓度的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)测定法,研究健康受试者单剂量口服辛伐他汀受试或参比制剂后的药动学和生物等效性.方法:20名健康男性受试者进行随机双交叉试验,分别单剂量口服20 mg辛伐他汀受试制剂和参比制剂,采用LC-MS/MS以洛伐他汀为内标正离子选择性反应检测测定辛伐他汀血浆浓度,计算两者的药动学参数及相对生物利用度.结果:受试制剂和参比制剂的血药浓度水平一致,主要药动学参数如下:cmax分别为(8.0±s 1.9)和(8.1±1.8)μg·L-1;tmax分别为(1.9±0.3)和(1.9±0.3)h;t1/2分别为(3.7±1.4)和(4.1±2.2)h;AUC0~24分别为(30±8)和(30±6)μg·h·L-1;AUC0~∞分别为(30±8)和(31±7)μg·h·L-1.由2种制剂的AUC0~24计算,受试制剂的相对生物利用度为(101±20)%.结论:建立的LC-MS/MS测定法专属、准确、灵敏度适宜.测得辛伐他汀受试制剂和参比制剂生物等效.
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阿托伐他汀40 mg在急性冠脉综合征介入术后的应用
目的:观察阿托伐他汀40 mg·d-1在急性冠脉综合征(ACS)介入术后强化降脂治疗的不良反应和调脂疗效.方法:120例ACS病人,在进行经皮冠脉介入治疗术后,随机分为A组(阿托伐他汀10 mg·d-1)和B组(阿托伐他汀40 mg·d-1)各60例.观察2组病人用药后的不良反应,分别在用药前,用药后1、4、12、24 wk检测肝、肾功能,心肌酶,血脂水平,比较2组情况.结果:2组病人用药后1~4 wk为丙氨酸转氨酶(ALT)出现异常的高峰期,1 wk时B组ALT异常48%,A组ALT异常25%,2组有显著差异(P<0.05),ALT升高多数<3倍正常值,不需停药,观察后恢复正常;而A组有7%、B组有5%的病人ALT>3倍,需停药,2组比较无显著差异.很少胃肠反应、精神症状,B组有1例肾功能异常,无肌病.给药后12、24 wk后2组总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)下降幅度均有显著差异(P<0.05),2组服药后4、12、24 wk的LDL≤1.8 mmol·L-1百分数比较均有显著差异(P<0.05).结论:使用40mg·d-1阿托伐他汀除早期ALT轻度升高增加外,其他不良反应无明显增加;降低总胆固醇、低密度脂蛋白效果与剂量相关.
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不同给药途径补铁对肾性贫血的疗效及促红细胞生成素用量的影响
目的:比较静脉和口服补铁纠正肾性贫血的疗效,以及对重组人促红细胞生成素(rHuEPO)用量的影响.方法:260例未达到贫血治疗靶目标的血液透析病人,随机分为静脉铁组和口服铁组,前者给予右旋糖酐铁100 mg,在透析中静脉输入,每周2次,5 wk后改为100 mg·2 wk-1,至12 wk.后者给予琥珀酸亚铁200 mg,po,tid,连续服用12 wk.结果:治疗12 wk后,静脉铁组(n=165)血红蛋白(Hb)增长(21±s 13)g·L-1,血细胞比容(Hct)增长0.07±0.03,血清铁蛋白(SF)增长(334±134)μg·L-1,运铁蛋白饱和度(TSAT)增长(9±6)%,均P<0.01.口服铁组(n=84)中,Hb和Hct分别增长(14±27)g·L-1和0.032±0.010,P<0.01;而SF和TSAT无明显变化,P>0.05.以上2组指标变化比较差异均有非常显著意义(P<0.01).静脉铁组rHuEPO用量为(6 530±2 234)IU·wk-1,显著少于口服铁组(8 839±1 922)IU·wk-1(P<0.01).静脉铁组纠正贫血达标率为Hb达标73.9%和Hct达标78.8%,均高于口服铁组(Hb达标43%和Hct达标40%,P<0.01).静脉铁组的不良反应发生率为1.2%,口服铁组为6%.结论:静脉应用右旋糖酐铁比口服琥珀酸亚铁能够更安全、有效地纠正肾性贫血,并且可以显著减少rHuEPO的用量.
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噻托溴铵治疗慢性阻塞性肺病病人的临床疗效及安全性
目的:评价国产噻托溴铵干粉剂对轻、中度慢性阻塞性肺疾病(COPD)稳定期病人的临床疗效和安全性.方法:采用随机、双盲平行对照试验.60例轻、中度COPD病人分为2组,噻托溴铵组男性23例,女性7例,年龄(62±s 6)a,予噻托溴铵干粉剂吸入,18 μg,每日1次;对照组男性19例,女性11例,年龄(62±7)a,予安慰剂吸入,每日1粒,总观察时间均为13 wk,包括1 wk的洗脱期.结果:治疗后噻托溴铵组的临床控制率为37%,总有效率为63%,无1例出现COPD病情恶化;对照组临床控制率为11%,总有效率为33%,有4例出现病情恶化,2组疗效比较有显著差异(P<0.05).治疗后噻托溴铵组第1秒用力呼气量增加了(214±201)mL,用力肺活量增加了(206±314)mL,而对照组仅增加(5±207)mL和(25±307)mL(P<0.01).2组不良反应发生率无显著差异.结论:国产噻托溴铵对于轻、中度COPD稳定期病人疗效显著且安全可靠.
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比卡鲁胺胶囊与片剂健康人体生物等效性研究
目的:研究比卡鲁胺胶囊(试验制剂)与比卡鲁胺片(参比制剂)在健康人体内的药动学特征,评价2种制剂生物等效性.方法:48名健康志愿者,随机分为2组,采用单周期平行试验设计,单剂量口服比卡鲁胺试验制剂或参比制剂50 mg,采用高效液相色谱法测定给药前和给药后不同时间点血浆中比卡鲁胺浓度,计算试验制剂和参比制剂的药动学参数.同时对比卡鲁胺主要药动学参数进行方差分析、双单侧t检验和(1-2α)置信区间分析,评价试验制剂和参比制剂的生物等效性.结果:比卡鲁胺试验制剂和参比制剂主要药动学参数分别为t1/2(138±s 32)和(146±27)h,tmax(17±5)和(17±5)h,cmax(911±130)和(869±115)μg·L-1,AUC0~672(172 437±39 863)和(176 842±35 734)μg·h·L-1,AUC0~∞(179 457±43 128)和(185 270±39 689)μg·h·L-1.cmax,AUC0~672和AUC0~∞置信区间分别为98.9%~100.7%,98.8%~100.6%和99.7%~101.7%.结论:比卡鲁胺胶囊相对生物利用度为97.51%.比卡鲁胺试验制剂和参比制剂具有生物等效性.
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高效液相色谱-串联质谱法测定血浆中黄豆苷元的浓度
目的:建立高效液相色谱-串联质谱联用(LC-MS-MS)的方法测定人血浆内黄豆苷元的浓度,并应用于药动学研究和生物等效性评价.方法:以木犀草素为内标,甲醇(含0.2%乙酸)为蛋白沉淀剂,采用Merck LiChroCART C18色谱柱分离,通过LC-MS-MS电喷雾离子源(ESI),以选择反应监测(SRM)方式进行检测,离子极性监测为负离子,用于定量分析的离子分别为黄豆苷元m/z 252.9,木犀草素m/z 284.8.结果:血浆中的杂质不干扰黄豆苷元和木犀草素的测定,线性范围为0.100 4~80.32 μg·L-1(r=0.994 0),血浆中黄豆苷元的绝对回收率大于80%,浓度为0.401 6,4.016和40.16 μg·L-1的QC样品的批内和批间精密度RSD均小于10%.结论:该方法简便准确、灵敏度高,可以用于黄豆苷元的人体药动学研究和生物等效性评价.
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甲钴胺对2型糖尿病肾病病人高同型半胱氨酸血症的影响
目的:探讨血浆同型半胱氨酸(HCY)与2型糖尿病肾病(DN)的关系及甲钴胺对DN病人HCY水平的影响.方法:2型糖尿病病人87例,按尿清蛋白排泄率(UAER)分为3组,尿蛋白正常组(A组)30例,早期DN组(B组)29例,临床DN组(C组)28例,另设非糖尿病病人24例为对照组.入选病例均在常规用药基础上给予甲钴胺500 μg,静脉注射,bid,3 wk;后改为500 μg,口服,tid,4 wk,共观察7 wk.在用药前,用药后3、7 wk测定血浆HCY、UAER和脂蛋白(a)水平.结果:甲钴胺治疗前,A组病人HCY水平与对照组比较仅轻度升高,无显著差异(P>0.05),B组和C组HCY水平明显高于对照组(P<0.01).甲钴胺治疗7 wk后,B组和C组病人HCY及UAER水平明显下降(P<0.01),C组脂蛋白(a)也有明显下降(P<0.01),而B组脂蛋白(a)无明显变化(P>0.05).HCY浓度与UAER和脂蛋白(a)正相关(r=0.42,0.33),与内生肌酐清除率水平负相关(r=-0.46),均P<0.01.结论:早期和临床DN病人存在高HCY血症,且血浆HCY水平与UAER正相关;甲钴胺可以降低DN病人血浆HCY水平,一定程度上减少尿清蛋白.
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N-正辛基-N'-琥珀酰基壳聚糖的制备及其对4种肿瘤细胞的亲和性
目的:以不同分子质量的壳聚糖为原料合成系列的N-正辛基-N'-琥珀酰基壳聚糖,考察其与肿瘤细胞的亲和性,为其作为抗肿瘤药物的靶向载体提供依据.方法:用异硫氰酸荧光素(FITC)对N-正辛基-N'-琥珀酰基壳聚糖进行标记,再分别与人肝癌细胞(HepG2)、人白血病细胞(K562)、人非小细胞肺癌细胞(A549)及人胃癌细胞(BGC)共培养,通过流式细胞仪及酶联免疫检测仪测定N-正辛基-N'-琥珀酰基壳聚糖对肿瘤细胞的亲和性及抑制力.结果:N-正辛基-N'-琥珀酰基壳聚糖对4种肿瘤细胞亲和性明显强于空白细胞株(P<0.01),并具有一定的肿瘤抑制作用.结论:N-正辛基-N'-琥珀酰基壳聚糖有望作为抗肿瘤药物的靶向载体.
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鼠神经生长因子在格林-巴利综合征治疗中促神经修复的作用
目的:探讨鼠神经生长因子在格林-巴利综合征治疗中促周围神经修复的作用.方法:格林-巴利综合征脱髓鞘组98例,分为脱髓鞘治疗组(A)50例及脱髓鞘对照组(B)48例;格林-巴利综合征混合型组88例,分为混合型治疗组(C)45例,混合型对照组(D)43例.格林-巴利综合征单纯轴索病变组39例,分为轴索型治疗组(E)21例,轴索型对照组(F)18例.A,C,E组常规应用静脉注射丙种球蛋白0.4 g·kg-1·d-1,连用5 d等治疗并加用鼠神经生长因子,B,D,F组仅常规应用静脉注射丙种球蛋白0.4 g·kg-1·d-1,连用5 d等治疗,疗程结束后做神经功能评价及肌电图评价.结果:脱髓鞘组中A组的明显好转、痊愈率及神经传导速度恢复明显高于B组,P<0.05;混合型组中C组在明显好转、痊愈率及神经传导速度与波幅恢复较D组明显提高,P<0.05;轴索型组中E,F组在临床明显好转及痊愈率无显著差异,P>0.05,但波幅恢复E较F组明显提高,P<0.05.结论:鼠神经生长因子对格林-巴利综合征周围神经髓鞘的再生和轴索的恢复有显著疗效.
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神经妥乐平治疗神经源性疼痛有效性的系统评价(英文)
目的:根据目前的临床研究证据,评价神经妥乐平用于治疗神经源性疼痛的疗效和安全性.方法:检索MEDLINE,荷兰医学文摘(EMBASE),Cochrane临床对照试验资料库(Cochrane Central Register of Controlled Trials),中国生物医学文摘(CBM)和中国期刊全文数据库(CNKI)等生物医学文献数据库,收集神经妥乐平治疗神经源性疼痛的临床对照研究,特别是随机对照研究(RCTs).评价指标为疗效、生活质量、治疗费用和不良反应.用Jadad评分对临床研究质量进行评价,用Revman软件进行meta分析.结果:共纳入26项研究,其中24项Jadad评分小于3,属低质量研究.未检索到评价神经妥乐平对生活质量影响和治疗费用的研究.对11项研究进行meta分析表明,神经妥乐平对神经源性疼痛疗效优于安慰剂或空白对照,比值比(OR)为3.84[2.68,5.50].6项对照研究的合并效应表明,和安慰剂或空白对照相比,神经妥乐平可有效降低疼痛的视觉模拟评分,权重均数差值(WMD)为-1.76[-2.31,-1.21].对以卡马西平、甲钴胺、维生素B12和非甾体抗炎药(NSAIDs)等药物为对照的研究进行综合分析也表明,神经妥乐平的疗效优于上述药物.在安全性方面,神经妥乐平的不良反应发生率不高于安慰剂、卡马西平或NSAIDs,危险度差值为-0.01[-0.04,0.02].结论:神经妥乐平治疗神经源性疼痛可能是安全有效的.但目前的临床研究质量较低,降低了meta分析的论证强度.应进行大规模、高质量的随机对照研究为神经妥乐平的应用提供证据.
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齐拉西酮与氟哌啶醇治疗精神分裂症随机双盲双模拟多中心对照研究
目的:评价齐拉西酮治疗精神分裂症的疗效及安全性.方法:将235例精神分裂症病人随机分为齐拉西酮组(118例)和氟哌啶醇组(117例),齐拉西酮和氟哌啶醇低日剂量分别定为40 mg·d-1和8 mg·d-1,高日剂量分别限定为160 mg·d-1和20 mg·d-1,每日分2次服用.进行为期6 wk的多中心双盲双模拟对照研究.采用阳性和阴性症状量表(PANSS)、临床总体印象量表(CGI)、不良反应量表(TESS)及有关实验室检查评价疗效和安全性.结果:治疗结束时,2组PANSS评分较入组时均显著减低(P<0.05);PANSS减分率--齐拉西酮组为(64±s 19)%,氟哌啶醇组为(67±24)%;临床总有效率--齐拉西酮组为81.1%,氟哌啶醇组为80.2%;2组疗效差异无显著意义.不良反应的发生率2组间比较差异无显著意义,但心电图的异常率氟哌啶醇组明显高于齐拉西酮组,差异有显著意义(P<0.05).结论:齐拉西酮治疗精神分裂症的疗效与氟哌啶醇相似,对心电图的影响比氟哌啶醇轻而少,是一种有效、安全的抗精神病药物.
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抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗的研究进展
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是医院感染常见的致病菌,近年来医院的检出率逐渐升高,耐药程度日趋加重,已成为当今感染医学的一个亟待解决的难题.随着抗菌药物的不断开发利用,新思路及新技术在感染医学当中的应用,将开辟治疗MRSA感染的新途径.本文从不同角度介绍MRSA抗菌药物的研发、免疫治疗及RNA干扰技术在抗MRSA感染治疗中的进展.
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自身对照左乙拉西坦添加治疗耐药性癫痫部分性发作的疗效及安全性
目的:评价左乙拉西坦作为添加剂治疗成人耐药性癫痫部分性发作的疗效和安全性.方法:本试验为单盲、前瞻性研究,27例耐药性癫痫病人在原用药基础上加用安慰剂16 wk,停用安慰剂,再加用左乙拉西坦治疗16 wk,χ2检验比较左乙拉西坦添加期疗效与安慰剂期疗效的差别,并观察其不良反应.结果:左乙拉西坦治疗有效而安慰剂无效的病例13例(48%),安慰剂治疗有效而左乙拉西坦无效的病例5例(19%),左乙拉西坦治疗有效的病例数明显高于安慰剂治疗有效的病例数(P<0.05).左乙拉西坦添加治疗期21例(78%)出现不良反应,安慰剂添加期20例(74%)出现不良反应.左乙拉西坦添加治疗期的不良反应主要有情绪异常、头晕、胃肠不适,部分病人有短暂性轻度血白细胞减少,没有病例因严重不良反应退出.结论:左乙拉西坦治疗成人耐药性癫痫部分性发作有效,且不良反应轻,对耐药性癫痫病人是一种有益的选择.
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注射用母牛分枝杆菌对支气管哮喘病人的辅助治疗作用
目的:探讨注射用母牛分枝杆菌对支气管哮喘病人的辅助治疗作用.方法:初次诊断的轻度持续或中度持续支气管哮喘病人34例,随机分为2组.观察组19例,予沙美特罗替卡松(50/250 μg,吸入,bid)联合母牛分枝杆菌22.5 μg,im,q 10 d.对照组15例,除不用母牛分枝杆菌外,余同观察组.疗程均为3 mo,治疗前后观察血清细胞因子和肺功能水平.结果:2组治疗后白细胞介素4(IL-4)白细胞介素5(IL-5)、免疫球蛋白E(IgE)下降,干扰素γ(IFN-γ)上升,但仅观察组中IL-5[下降(46±s 13)ng·L-1]和IgE[下降(86±43)IU·L-1]变化有非常显著意义(P<0.01).2组用力肺活量和第1秒用力呼气量变化无显著差异(P>0.05).观察组治疗后每日大呼气流量有所上升,治疗mo 2、3与对照组比较,差异非常显著(P<0.01).结论:注射用母牛分枝杆菌可促进Th 1型细胞因子分泌,抑制Th 2型细胞因子分泌,调节Th 1/Th 2平衡;并可能在一定程度上减轻气道阻力,对支气管哮喘病人具有明显辅助治疗作用.
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重组活化凝血因子Ⅶ治疗超早期脑出血的疗效及安全性分析
目的:探讨重组活化凝血因子Ⅶ(rFⅦa)用于脑出血的临床应用价值.方法:选择我院住院发病3 h内的高血压脑出血病人共12例,作为治疗组,在发病4 h内给予rFⅦa治疗;选择同期入院发病3 h内的急性脑出血病人12例作为对照组.2组病人年龄、出血位置及初的出血量大小比较差异无显著意义(P>0.05).比较2组血肿变化及评价疗效.结果:治疗组发病后24 h复查CT,血肿增大>15%者3例,占25%,对照组血肿增大>15%者8例,占67%,P<0.05.病后15 d NIHSS评分比较,治疗组有效率75%,对照组有效率50%,2组比较差异无显著意义(P>0.05).临床未见有不良反应发生.结论:rFⅦa对于脑出血早期血肿扩大具有明显的抑制作用,使用安全.
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对贵刊《阿奇霉素和左氧氟沙星治疗女性……》一文的验证
笔者读贵刊2004年第23卷第9期刊登的<阿奇霉素和左氧氟沙星治疗女性非淋菌性泌尿生殖道感染各45例比较>[1]一文后,深受启发,并采用此法于2004年10月-2006年12月对我校医院门诊100例女性非淋菌性泌尿生殖道感染进行了临床验证,现报道如下.
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重视中药的肝损伤问题
根据目前为止的相关报道,中药所致的肝损伤占临床药物性肝损伤总病例的4.8%~32.6%.究其原因,除了没有遵照中医药辨证施治的基本要求,乱用、误用,成药制剂的制备工艺以及培植药材中农药的残留及品种混淆等外,中药本身的不良反应不可忽视.本文就常见致肝损伤的中药及其成分与致肝损害机制,中草药肝损害的临床特点及病理改变,中药致肝损伤的影响因素以及加强预防措施等方面作一概述.希望重视中草药的肝损伤问题,提高中医药服务人民健康的水平.
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血管紧张肽Ⅱ受体拮抗药厄贝沙坦在高血压治疗中的应用
厄贝沙坦是一种新型的选择性血管紧张肽Ⅱ受体1拮抗药.通过抑制血管紧张肽Ⅱ与其受体1的结合,厄贝沙坦可对心血管系统发挥多种保护作用.厄贝沙坦具有明确的降压作用,并有抑制左室肥厚的作用.厄贝沙坦另有重要的肾脏保护作用,可延迟糖尿病肾病的发生.
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对接受Ⅰ期临床试验受试者的管理体会
对开展药物Ⅰ期临床试验的受试者的管理进行经验总结,认为Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验,具有特殊性.在试验设计方案方面应尽可能让受试者获益并减少风险;知情同意应规范充分,并要求受试者明确义务.筛选受试者时,应综合考虑受试者因素,建立志愿者档案;应特别关注不良事件.
年 | 期数 |
2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 |
2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2011 | 01 02 03 04 05 06 08 09 10 11 12 |
2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2001 | 01 02 03 04 05 06 |
2000 | 01 02 03 04 05 06 |
1999 | 01 02 03 04 05 06 |