药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位： 中国科学技术协会
- 主办单位： 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子： 1.27
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 0513-4870
- 国内刊号： 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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质谱联用技术在生物样品分析中的应用
质谱分析具有分析范围广、灵敏度高、样品用量少、分析速度快、重复性好、操作简易、损耗低、分离与鉴定可同时进行等优点,已广泛应用于环境科学、能源化工、生物医药等领域.本文综述了近 3 年国内外关于质谱联用技术在生物样品分析中应用的文献,并着重介绍了质谱技术在药物代谢动力学和生物等效性、毒代动力学、药代动力学-药效学、群体药代动力学、药物及代谢物结构确证与裂解规律和代谢组学中的应用,以期为生物样品分析的进一步发展提供参考.
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热熔挤出技术制备固体分散体的应用研究
热熔挤出技术主要用于提高难溶性药物的溶出度及其生物利用度,具有工艺简单、连续化操作、生产效率高和在线监测等优点,已成为国外制备固体分散体的主导技术,显示出独特的优势和应用潜力,近年来受到药学工作者的广泛关注.本文综述了热熔挤出技术制备固体分散体的优势、工艺研究、载体材料和质量评价等研究成果,旨在为热熔挤出技术制备固体分散体的推广和应用提供参考和依据.
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天然产物的结构改造
药理活性和成药性是新药创制的两大要素,药理活性自不待言,成药性是由分子的物理化学性质、生物化学性质、药代动力学性质和安全性所支撑.天然产物作为动物、植物、微生物和海洋生物的次级代谢产物,具有维持生理、自身防御和种群繁衍的功能,许多药物来自天然产物.天然产物具有多样性和复杂性结构,多含立体化学中心,氮和卤素含量低.天然活性物质是良好的先导物,但未必能满足成药性要求,需要进行结构修饰和优化.结构改造的要旨是:根据天然产物的分子大小和复杂程度,采取不同的化学处置方式,复杂和较大的分子作结构剖裂,去除冗余原子;研究构效关系,提取药效团,实现骨架迁越,获得新结构类型分子;消除不必要的手性中心,保留与靶标结合的必须的构型与构象；全合成实现工业化,保护环境与资源.天然产物结构改造的方略是:提高活性强度和选择性作用;改善物理化学性质;提高化学和代谢稳定性；改善生物化学性质;改善药代动力学性质；消除或降低毒副作用和不良反应；获得知识产权.本文以成功的实例解析以天然活性物质为先导物研制新药的内涵.
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致病菌生物被膜形成的调节机制及潜在的药物靶标
自然界的细菌群落往往形成生物被膜.生物被膜的形成是一个连续而复杂的过程,受到多种因素的调控.现在研究得比较清楚的是细菌双组分系统和群体感应系统.生物被膜对多种病原菌的毒力有重要影响.因此,针对细菌生物被膜形成过程中的关键因子设计药物具有重要意义,可能发现全新的治疗方法.
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两头尖中的香豆素类成分及其生物活性研究
为了研究两头尖的香豆素类化学成分,利用硅胶柱色谱及高效液相色谱等方法对两头尖提取物进行分离和纯化,根据理化性质和光谱数据鉴定化合物结构.从中分离得到两个新的香豆素类化合物,分别鉴定为4,7-二甲氧基-5-甲基-6-羟基香豆素(1)和4,7-二甲氧基-5-醛基-6-羟基香豆素(2).生物活性试验显示两个化合物对肿瘤细胞的增殖有抑制作用,对维甲酸α受体(RARα)有激动活性,同时对人白细胞弹性蛋白酶也有抑制作用.
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N-芳乙基异喹啉衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究
本研究采用一种简便的新方法设计合成了一系列全新结构的N-芳乙基异喹啉衍生物,并对其体外抗肿瘤活性进行了评价.其中化合物9a表现出较强的抗肿瘤活性,对人肝癌HepG2和大肠癌HCT116细胞的IC50值分别为2.52和1.99 μg·mL-1.初步作用机制显示,9a可以将HepG2细胞周期阻滞于S期,使细胞增殖受阻,达到抗肿瘤效果.
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4-(2-乙酰氧基苯甲酰氨基)丁酰胺衍生物的设计、合成及初步活性研究
为了寻找新型γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)类抗癫痫药物,以抑制性神经递质γ-氨基丁酸受体(GABAR)为作用靶点,以GABA为原料设计合成了一类全新结构类型的4-(2 -乙酰氧基苯甲酰氨基)丁酰胺类化合物(5a～5l),通过IR、1H MNR、EI-MS及元素分析确证了目标化合物的结构.初步药理活性评价结果表明,目标化合物具有良好抗癫痫活性,值得进一步研究,在此基础上,初步讨论了该类化合物的构效关系.
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在体单向肠灌流模型研究小檗碱及其在复方配伍环境中的大鼠肠吸收特性
本实验主要考察药物浓度、肠段、pH、P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)及Na+依赖型葡萄糖转运体(Na+-dependent glucose transporter,SGLT1)对小檗碱肠吸收的影响,并探索复方配伍环境中小檗碱的肠吸收情况.实验以酚红为标示物,采用大鼠在体单向肠灌流模型,运用高效液相色谱法考察小檗碱单体(36.70、46.17和92.33 μg·mL-1)、黄连解毒汤模拟体系(主要指标成分单体混合物:小檗碱+黄芩苷+栀子苷,其中小檗碱浓度为92.33 μg·mL-1)及黄连解毒汤全方(小檗碱浓度为92.33 μg·mL-1)中小檗碱在大鼠各肠段的吸收变化情况.结果表明:小檗碱在一定浓度范围内(20～100 μg·mL-1),部分大鼠小肠吸收速率参数(Ka)无显著性差异,提示药物的吸收机制可能为被动扩散,其转运过程可能受SGLT1和P-gp的影响；单体混合物和全方中小檗碱在各肠段的Ka和有效渗透系数(Peff)值均有显著性增加(P＜0.05).说明小檗碱在整个肠段均有吸收,具有广泛的吸收窗,其中结肠段吸收较好；配伍对小檗碱的大鼠肠吸收特性有一定影响,较单体而言,单体混合物和全方灌流时小檗碱在小肠中吸收更好.
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大鼠小肠原位灌流与Caco-2细胞法研究柠檬苦素吸收机制
柠檬苦素广泛存在于柑橘类水果中,具有抗菌、抗病毒、镇痛、抗炎和抗癌等活性,但其口服生物利用度较低.本文意在研究柠檬苦素在肠道内的吸收机制,为其今后的研究奠定基础.实验通过大鼠原位肠灌流和体外Caco-2细胞法进行.大鼠原位肠灌流结果显示,柠檬苦素可能通过肠道促进扩散机制吸收,吸收差且在全肠段都有吸收,没有部位选择性.Caco-2细胞实验结果显示,维拉帕米和酮康唑能显著提高柠檬苦素的吸收,而丙磺舒的影响不明显.柠檬苦素吸收较低和生物利用度较差,可能是P-gp外排以及CYP3A4代谢共同参与的结果.柠檬苦素的肠吸收机制研究将为其剂型设计和临床应用提供重要的参考.
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基于微乳凝胶新载体的丹皮酚经皮给药系统的构建及药代动力学研究
为构建基于微乳凝胶(microemulsion-based gels,MBGs)新载体的丹皮酚经皮给药系统,采用皮肤、血液双位点同步微透析结合LC/MS联用技术测定丹皮酚微乳、微乳凝胶及市售丹皮酚软膏在大鼠皮肤、血液中的药物浓度随时间的变化过程,并对其药代动力学参数进行比较分析.方法学研究表明,丹皮酚线性探针体内回收率(gin vivo)为(69.7±4.8)％,同心圆探针体内回收率为(51.6±7.2)％.大鼠腹部脱毛,分别给予丹皮酚微乳(1％丹皮酚)、微乳凝胶和市售丹皮酚软膏,以PBS (pH 7.4)溶液作为灌流液,灌流速度为5μL·mL-1,每隔20 min 收集1次微透析样品,共收集12 h,透析液采用LC/MS进行测定.皮肤药动学结果表明丹皮酚微乳、微乳凝胶与市售软膏相比,显著提高了药物在皮肤组织中的浓度;血液药动学结果表明微乳凝胶与市售软膏具有相近的生物利用度,但前者的血药浓度更平稳.本研究所构建的丹皮酚微乳凝胶有望为皮肤湿疹的治疗提供一种新的制剂；所建立的微透析/LC-MS联用技术能够在体、同步、实时监测大鼠皮肤、血液中的药物浓度,为经皮给药药代动力学研究提供了新的方法.
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有序介孔硅胶提高难溶性药物白藜芦醇的溶出速率
本研究的目的是制备有序介孔硅胶并考察其作为难溶性药物载体的体外药物释放特点.以十六烷基三甲基溴化铵为模板合成了有序介孔硅胶,以白藜芦醇为模型药物,采用扫描电镜、透射电镜、N2吸附-脱附、X-射线衍射和红外光谱对载药前后的有序介孔硅胶进行表征,并考察药物体外释放行为.结果表明,合成的有序介孔硅胶比表面积大、粒度均匀,具有有序六方孔道结构,载药后药物以无定形态或分子态存在,释放速率明显提高.有序介孔硅胶有望成为新型的难溶性药物载体.
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阿魏酸对血管性痴呆大鼠学习记忆障碍的改善作用及其机制研究
血管性痴呆(vascular dementia,VD)是一种严重威胁老年人生命健康的神经退行性疾病,随着人口的老龄化,VD发病率逐年上升,寻找安全有效的抗VD药物已成为药物研究的热点[1,2].近年来,中医药以活血化瘀法治疗VD取得了较大进展[3-5].川芎是一种典型的活血化瘀中药,始载于《神农本草经》,具有活血行气、祛风止痛的功效,广泛用于VD的治疗[6-9];其活血化瘀主要成分阿魏酸(ferulic acid,FA)具有抗血小板聚集、抗氧化、抗血栓、扩血管等药理作用[10,11],但阿魏酸对VD的预防和治疗作用及其机制目前尚未见报道.
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LC-MS/MS法对融合蛋白FP3的氨基酸全序列测定
运用液质联用、两种串联质谱对融合蛋白FP3的氨基酸全序列测定,确证其一级结构.将样品还原烷基化后,通过胰蛋白酶酶解蛋白,PNGase F去除多肽混合物中糖肽的糖基化,将去糖后的总肽用于液质联用系统,通过液相分离后,运用Q-TOF和线性离子阱两种串联质谱测定各个肽段的b,y碎片离子,分析测定融合蛋白FP3的氨基酸全序列.通过LC-ESI-Q-TOF完成了融合蛋白FP3的76％氨基酸序列测定,通过LC-ESI-Trap完成余下24％氨基酸序列测定.液质联用、串联质谱法测定蛋白质氨基酸序列快速、灵敏、准确,是对重组蛋白结构分析和确证的重要手段.
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非洛地平及其片剂的杂质研究
系统研究非洛地平及其片剂的杂质,完善质量标准对有关物质的控制.采用HPLC-DAD、UPLC-MS、IR和NMR等方法对非洛地平及其片剂中的杂质进行分离、鉴定,并利用斑马鱼模式动物分析杂质的毒性.由非洛地平以及片剂中分离鉴定了3种杂质,分别为杂质1(2,6-二甲基-4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯),杂质2(2,6-二甲基-4-(2,3-二氯苯基)-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯)和杂质3(2,6-二甲基-4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二乙酯).斑马鱼模式动物分析4种化合物的致畸作用依次为:杂质3≥非洛地平＞杂质1＞杂质2;致死作用依次为:杂质2=杂质3＞非洛地平≥杂质1.本研究确证了非洛地平的3种杂质,并对杂质进行了毒性研究,提出了标准修订建议,为生产过程中杂质的控制提供了有力的数据支持.
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雌二醇在人、比格犬和大鼠的肝微粒体中体外代谢比较研究
采用体外肝微粒体孵育体系,研究雌二醇在大鼠、比格犬和人肝微粒体中酶代谢动力学及代谢产物差异.通过对雌二醇浓度、肝微粒体蛋白含量和孵育时间等条件的考察,优化雌二醇与肝微粒体的反应体系;应用LC-MS/MS定量检测孵育体系中的雌二醇及代谢产物,分析比较雌二醇在3个种属、不同性别肝微粒体中代谢产物种类和生成量的差异,计算并比较相应的动力学参数.在3个种属肝微粒体中均发现9个Ⅰ相代谢产物,且百分比有种属差异.结果表明,3个种属的肝微粒体对雌二醇Ⅰ相代谢途径基本相同,但是代谢产物的生成量及雌二醇的药物代谢动力学性质存在一定的差异.
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基于HMGR、SQS1、β-AS基因CNVs的甘草道地性机制研究
本文利用real-time PCR方法对不同产地甘草的3-羟基-3-甲基戊二酰CoA还原酶(3-hydroxy-3methylglutaryl-CoA reductase,HMGR)、鲨稀合成酶1(squalene synthetase 1,SQS1)、β-香树脂醇合成酶(β-amyrin synthase,β-AS)基因的拷贝数进行了研究,发现不同产地的HMGR基因存在1～3个拷贝数变异,SQS1基因存在1～2个拷贝数变异,未发现β-AS基因拷贝数变异.甘草HMGR、SQS1、β-AS基因拷贝数存在5种自然组合类型:A型(2+1+1)、B型(1+1+1)、C型(3+2+1)、D型(2+2+1)和E型(3+1+1),其中内蒙古杭锦旗甘草存在A、B两种类型,A与B的比例为1∶1.3；内蒙古赤峰甘草也存在A、B两种类型,但A与B比例为3∶1；宁夏盐池甘草存在A、B、C、D4种类型,A/B/C/D比例为1∶5.1∶1∶2,A/B比例为1∶5.1；甘肃民勤甘草存在A、B、E3种类型,A/B/E比例为4.1∶2.1∶1,A/B比例为2∶1.本研究证明中药功能基因基因组拷贝数变异(copy number variations,CNVs)与产地具有相关性,可能是道地药材形成的机制之一.
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仓鼠糜酶2抑制剂高通量筛选模型的建立及其应用
本研究拟建立重组仓鼠糜酶2 (chymase 2)抑制剂的体外高通量筛选模型,寻找新型的糜酶2抑制剂.首先,利用大肠杆菌表达、制备成熟的重组仓鼠糜酶2蛋白,以384孔微板为媒介,建立基于荧光方法测定酶活性的抑制剂筛选模型,结果表明所建立的糜酶2抑制剂高通量筛选模型具有灵敏、稳定、重复性好的特点(Z′=0.84).利用建立的模型对40 080种样品(包括28 060种化合物和12 020种天然产物提取物)进行抑制活性筛选,取抑制率大于90％的613种样品进行复筛.终确定化合物J16647和J16648具有较强的抑制活性,其IC50值分别为0.823和0.690 μmol·L-1.
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高原低氧对药物代谢酶CYP2C9和2C19活性及蛋白表达的影响
探讨高原低氧对药物代谢酶CYP2C9、2C19活性和蛋白表达的影响.平原、中度海拔急性缺氧、中度海拔慢性缺氧、高海拔急性缺氧和高海拔慢性缺氧等5组大鼠分别灌胃给予探针药物苯妥英钠(PHT)和奥美拉唑(OMZ),采用RP-HPLC法分别测定给药后12 h血清中苯妥英钠和代谢产物4′-羟基苯妥英(HPPH)以及3h血清中奥美拉唑和代谢产物5-羟基奥美拉唑(5-OHOMZ)的血药浓度,以HPPH与PHT的浓度比值评价CYP2C9的活性,以5-OHOMZ与OMZ的浓度比值评价CYP2C19的活性.采用ELISA方法测定CYP2C9和2C19的蛋白表达.与平原对照组大鼠比较,中度海拔急性缺氧组、中度海拔慢性缺氧组、高海拔急性缺氧组和高海拔慢性缺氧组大鼠CYP2C9的活性和蛋白表达均无显著性变化.与平原对照组大鼠比较,中度海拔急性缺氧组、中度海拔慢性缺氧组、高海拔急性缺氧组和高海拔慢性缺氧组大鼠CYP2C 19的蛋白表达无显著性变化,但高海拔急性缺氧组大鼠CYP2C 19的活性显著升高,其他组无显著性变化.研究结果提示,高原低氧对CYP2C19的活性有一定影响.
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蛇床子素对体外培养破骨细胞骨吸收及细胞凋亡的影响
研究蛇床子素对破骨细胞骨吸收的影响及其分子机制.采用体外分离、培养兔破骨细胞,与盖玻片及骨磨片共同培养,使用1× 10-5 mol·L-1蛇床子素刺激破骨细胞,观察活体细胞并依据HE、TRAP、骨陷窝甲苯胺蓝染色鉴定破骨细胞；进行骨吸收陷窝和面积定量分析,吖啶橙染色统计凋亡细胞;real time PCR及Western blotting法检测相关基因和蛋白.与空白对照组比较,1×10-5 mol·L-1蛇床子素能够明显提高破骨细胞凋亡率并通过抑制RANKL和TRAP等相关基因及JNK1/2磷酸化水平抑制其骨吸收.结果提示,蛇床子素可以通过RANK+RANKL/TRAF6/Mkk/JNK途径刺激破骨细胞凋亡并抑制骨吸收.
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卡维地洛对陈旧性心梗兔代偿区心肌细胞T-钙电流的作用
研究卡维地洛(Car)对陈旧性心肌梗死兔代偿区心肌细胞T-钙电流(ICa,T)的影响及其机制.选择健康兔行冠状动脉前降支结扎术制备陈旧性心梗模型,分离代偿区心肌细胞,利用全细胞膜片钳技术记录Ca,T.结果显示,HMI组心肌细胞ICa,T电流明显增加,在-30 mV时,ICa,T的电流密度从(-0.35±0.02) pA/pF增至(-2.36±0.12) pA/pF.同时,HMI可以使ICa,T的稳态激活曲线向超极化方向移动,延长电流灭活时间常数和缩短失活后恢复时间,从而增大了电流幅值.1.0 μmol·L-1卡维地洛一方面直接抑制ICa,T通道的激活过程减少电流密度,可降至(-1.38±0.07) pA/pF;另一方面可以恢复代偿细胞被改变的通道门控参数.结果表明,卡维地洛可直接降低陈旧性心肌梗死兔代偿区心肌细胞ICa,T电流的密度,改变其门控特性,这可能有利于减少心梗后心律失常的发生.
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
| 1998 | 01 05 06 07 08 09 |
