药学学报杂志
Acta Pharmaceutica Sinica 약학학보
- 主管单位： 中国科学技术协会
- 主办单位： 中国药学会 中国医学科学院药物研究所
- 影响因子： 1.27
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 0513-4870
- 国内刊号： 11-2163/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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G蛋白偶联受体变构调节的应用模型
自50年前Monod、Wyman及Changeux先提出用以解释酶学中蛋白及配体相互作用的变构调控学说以来,已经产生包括诱导-契合在内的多个调控模型及学说.随着生命科学的发展,这些理论被广泛应用于变构酶以及受体的变构调节现象研究中.Lefkowitz研究团队于1980年提出了揭示G蛋白偶联受体工作机制的三元复合体模型,为研究这一大受体家族的变构调节位点和相关配体奠定了理论基础.着眼于配体与受体结合进而调控受体活化状态及功能的基础研究,已经对药物研发产生了重要的影响,并将进一步推动新型变构调节剂的开发.
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抗精神分裂症药物研究进展
流行病学调查表明世界范围内约8‰人患有精神分裂症.目前用于临床的抗精神分裂症药物主要以第二代、第三代抗精神病药为主,该类药物普遍具有D2受体/5-HT2A受体拮抗作用,对阳性和阴性症状都有效,但是对认知功能障碍的治疗尚不理想,并且往往伴随着心血管和代谢方面的不良反应.为了提高疗效及降低不良反应,近年来科研人员针对其他靶点如D3受体、谷氨酸受体、PDE10A和H3受体等抗精神分裂症药物研发开展了较多探索,本文对其进行了系统综述.
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鞘氨醇-1-磷酸信号通路相关的药物研究进展
鞘氨醇-1-磷酸(S1P)是鞘磷脂代谢产生的一种生物活性脂类,参与细胞的多种基本功能,如细胞增殖、迁移、存活及细胞间信号转导等.S1P信号通路可以调节免疫细胞迁移、调节血管再生、参与肿瘤发展等.S1P在细胞内由鞘氨醇经特定的鞘氨醇激酶(SPHK)催化生成,也可经S1P磷酸化酶或S1P裂解酶(S1PL)分解,从而保证了人体生理环境中S1P的动态平衡.S1P可作为第二信使直接作用于细胞内靶标,也可以被转运蛋白转运到细胞外与相应受体(S1PR)结合后发挥生物效应.以S1P信号通路为靶点的药物研发是目前医药领域研究的热点.本文简要介绍了S1P信号通路的生理功能及相关的药物研究进展.
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长效β2受体激动剂的研究进展
β2受体激动剂作为支气管扩张药物广泛用于治疗慢性阻塞性肺部疾病(COPD)和哮喘.在过去的15年中,制药行业对于开发新的可用于单一疗法或组合疗法的长效β2受体激动剂表现出极大的兴趣.因此,寻找用于治疗COPD和哮喘的长效β2受体激动剂也成为新药研发的一个重点.本文主要介绍长效β2受体激动剂的作用机制、优秀的候选化合物等新研究进展.
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抗乙肝候选新药替芬泰对细胞色素P450酶的体外抑制和诱导作用研究
抗乙肝候选新药替芬泰(Y101)是一类苯丙氨酸二肽衍生物,有全新的抗乙肝病毒机制和良好的抗乙肝病毒作用.本文应用基于荧光测定的高通量细胞色素P450酶(cytochrome P450,CYP)抑制筛选试剂盒,通过测定所得的荧光强度值,计算剩余酶活性及半数抑制浓度(IC50),评估Y101对CYP同工酶的抑制潜能,结果表明Y101对CYP1 A2、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C 19和CYP2D6产生抑制作用的可能性较小(IC50均大于100μmol.L 1).人原代培养肝细胞中加入Y101培养72 h,以“Cocktail"法混合加入CYP1 A2、CYP2B6和CYP3A4的探针底物进行反应,液相色谱-质谱联用(LC-MS/MS)法同时测定上述探针底物经CYP同工酶代谢的代谢产物浓度,计算CYP同工酶的剩余酶活性.实验组与空白对照组相比的酶活性比值均小于1(在0.662～0.928之间),与阳性对照组相比均小于其诱导能力的40％,结果表明Y101对CYP 1A2、CYP2B6和CYP3A4无诱导潜能.结果表明,Y101可能不会在联合用药的过程中发生基于CYP酶抑制或诱导的代谢性相互作用.
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珍珠梅黄酮纳米粒抑制人肝癌HepG-2细胞STAT3诱导细胞凋亡
本文研究了珍珠梅黄酮纳米粒(5,2',4'-trihydroxy-6,7,5'-trimethoxyflavone nanoparticle,TTF1-NP)通过STAT3诱导人肝癌HepG-2细胞凋亡的分子机制.MTT法、免疫细胞化学染色和流式细胞术结合Annexin V-FITC/PI检测发现,TTF 1-NP可明显抑制人肝癌HepG-2细胞增殖,诱导细胞凋亡,且抑制作用呈浓度、时间依赖效应.免疫印迹结果显示,TTF1-NP下调survivin、p-STAT3和STAT3表达,上调cleaved caspase 3表达.采用siRNA沉默STAT3、脂质体转染STAT3载体表达质粒过表达STAT3技术,证明TTF1-NP可调控STAT3蛋白的表达,诱导细胞凋亡.结果表明:TTF 1-NP通过抑制STAT3的表达,诱导人肝癌HepG-2细胞凋亡.
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miR-206/miR-613对OATP1B1基因和蛋白表达的影响及其机制研究
探究miR-206/miR-613对OATP1B1基因和蛋白表达的影响及其调控机制.通过生物信息学软件预测可靶向作用于OATP1B1 mRNA 3'-UTR的miRNAs;采用RT-qPCR和Western blot等分子生物学方法检测miR-206/miR-613、OATP1B1 mRNA及蛋白表达水平;采用双荧光报告基因法,研究miR-206/miR-613作用于OATP 1B1表达的确切机制.结果发现,miR-206/miR-613种子序列与OATP 1B1 mRNA 3'-UTR互补配对,具有较高的特异性,且它们之间形成的二级结构较为稳定.与对照组相比,过表达miR-206/miR-613,HepG2细胞中OATP1B1的蛋白表达水平分别下调24.7％、38.8％,反之,抑制其表达OATP1B1的蛋白表达水平分别上调25％、38.2％,而OATP 1B1 mRNA表达均未发现明显改变;与对照组相比,过表达或抑制表达miR-206/miR-613,pMIR/OATP1B1-WT报告基因荧光素酶活性分别下降35％、30％或增加33.1％、32.5％,而在OATP 1B1 mRNA3'-UTR miR-206/miR-613结合位点突变的报告基因系统中,过表达或抑制表达miR-206/miR-613对荧光素酶活性均无影响.因此,miR-206/miR-613通过直接靶向作用于OATP1B1 mRNA 3'-UTR,从而转录后调控OATP1B1蛋白表达.
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大蒜素对SCN5A-F1473S突变致钠电流降低的逆转作用
本文旨在研究大蒜素(allitridum,All)对SCN5A-F1473S突变的HEK293细胞钠电流降低的逆转作用,为筛选治疗Brugada综合征的新药提供理论依据.采用瞬时转染的方法,将SCN5A-F1473S通道质粒转入HEK293细胞,采用细胞外灌流和共培养模式的方法将All急性和慢性给药,使其作用浓度为30 μmol·L-1.采用全细胞膜片钳技术在电压钳模式下记录电流和门控动力学,采用共聚焦显微镜技术和蛋白质免疫印迹技术检测通道蛋白在细胞膜表达,探讨All对SCN5A-F 1473S峰钠电流降低的逆转作用.发现All 30 μmol·L-1组的HEK293细胞峰钠电流(269.8±16.6 pA/pF)显著增加(P＜0.01),几乎接近对照组电流密度(298.2±17.5 pA/pF,P＜0.01).All可使通道稳态失活向更正的方向移动(V1/2,inact恢复至-79.5±2.4 mV,P＜0.01),导致失活减慢,并且使通道中间态失活减缓(延长至598.1±22.6 ms,P＜0.01).同时,All增加通道蛋白在细胞膜的分布和表达(与F1473S相比,P＜0.01).All使SCN5A-F 1473S突变的细胞电流增加,其主要机制可能与此药物能减慢通道失活及改善突变通道迁移障碍有关.
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环丙沙星与组蛋白去乙酰化酶抑制剂缀合物的合成及抗肿瘤活性
以辛二酸、环丙沙星为原料,通过酯化或酰胺化反应在环丙沙星C-3位羧基上引入组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)单元,合成了18个未见文献报道的新化合物,其结构经核磁共振氢谱和高分辨质谱确证.采用组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和CCK-8试剂盒测试了目标化合物对HDAC的抑制活性和抗肿瘤细胞增殖活性.初步的生物活性结果表明,这些目标缀合物均展现出了较强的HDACs抑制活性及体外抗肿瘤活性,部分化合物对HDACs的抑制活性和抗肿瘤活性与先导化合物环丙沙星和阳性药物SAHA (vorinostat,伏立诺他)相比均有提高.尤其是化合物12b不仅对HDAC1 (IC50=0.041 ±0.005 μmol·L-1)和HDAC6 (IC50=0.039±0.006 μmol.L-1)展现出了强的抑制活性,同时对肿瘤细胞NCI-H460 (IC50=0.7±0.04 μmol.L-1)和A549 (IC50=0.9±0.12 μmol.L-1)也有强的抑制活性.结果表明,组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)是一类重要的抗肿瘤靶点药物,能够提高喹诺酮类药物的抗肿瘤活性.
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从北葶苈子中分离到的一个新苯乙酰胺类化合物
采用Diaion HP-20、Toyopearl HW-40、MCI Gel CHP-20、ODS、硅胶、半制备液相等柱色谱技术,从北葶苈子中分离得到3个化合物,通过化合物的光谱数据和理化性质鉴定结构分别为:葶苈胺A(1)、cis-desulfoglucotropaeolin (2),trans-desulfoglucotropaeolin (3).其中,化合物1为一个新的苯乙酰胺类化合物,化合物2、3为首次从该植物中分离得到,并首次对化合物desulfoglucotropaeolin的构型进行了确定.
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青蒿琥酯脂质体粉雾剂的制备及其治疗大鼠急性肺损伤的作用
青蒿琥酯是青蒿素衍生物,具有抗炎和抗疟疾作用,但其难溶于水,口服吸收差.急性肺损伤(acute lung injury,ALI)是一种严重的弥漫性肺部疾病,具有进程快和死亡率高的特点.本文用薄膜分散法制备了青蒿琥酯脂质体,冻干后得到粉雾剂(dry powder inhalers,DPI),经肺吸入后用于治疗ALI.青蒿琥酯脂质体的包封率为71.4％,粒径为47.3 nm,zeta电位为-13.7 mV.粉雾剂的空气动力学粒径为4.2 μm,体外肺部沉积率为34.5％.将脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)经气管喷入大鼠肺中成功建立ALI大鼠模型.大鼠很快出现自主活动明显减少、精神萎靡、呼吸加快和腹泻等症状.lh后,将青蒿琥酯脂质体粉雾剂(liposomal artesunate dry powder inhalers,LADPIs)经气管直接喷入ALI大鼠肺内.LADPIs治疗组与模型组比较,症状减轻.DPI组的炎症因子TNF-a和IL-6水平低于青蒿琥酯原料药组和阳性药地塞米松组(P＜0.05),表明青蒿琥酯治疗ALI的主要机制为抗炎作用,并且脂质体粉雾剂剂型可增加药物肺内利用,提高疗效.LADPIs有望成为治疗ALI的有效制剂.
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内生真菌对大花红景天中红景天苷合成代谢途径中关键酶基因表达的影响
以活性内生真菌ZPRa-R-1促进大花红景天积累红景天苷为基础,筛选红景天苷合成代谢途径中管家基因的稳定性,建立以双内参基因评价红景天苷合成代谢中关键酶基因表达规律的方法.通过实时荧光定量PCR,以及geNorm、NormFinder、BestKeeper等软件分析管家基因的稳定性,利用2-△△Ct的方法分析关键酶基因的相对表达量.结果表明,真菌ZPRa-R-1与大花红景天互作条件下,甘油醛磷酸脱氢酶(GAPDH)基因的表达稳定,其次是PCS;精确的校准误差方法为双内参基因组合;真菌ZPRa-R-1对红景天苷合成代谢关键酶基因及其表达产物产生规律性影响:互作8天时,尿苷-磷酸葡萄糖转移酶(UDPGT)基因的相对表达量达到对照组的17.1倍;互作10天时,PAL相对表达活性达到峰值,为对照组的4.9倍;互作12天时,TyDC基因相对表达量达到大,为对照组的2.8倍;而对TAT表达量影响较小.同时,关键酶基因表达的变化与终产物红景天苷呈正相关关系.
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基于TRAP分子标记的铁皮石斛野生居群的分析与鉴别
本文根据铁皮石斛多糖合成途径中磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶基因(PEPC)、尿苷二磷酸葡萄糖焦磷酸化酶基因(UGP)和生物碱合成过程中苯丙氨酸解氨酶基因(PAL)构建目标区域扩增多态性(TRAP)分子标记,对铁皮石斛野生居群及其杂交后代进行分子鉴别.结果表明,在54对TRAP引物中,筛选出的7对引物可将铁皮石斛野生居群鉴别开.同时,在杂交后代中均能检测到父母本特征条带和新产生条带,能够有效地将亲本及其杂交后代鉴别开来.聚类分析表明,当以云南广南铁皮石斛为亲本时,正反杂交后代均先与其聚为一支,再与另一亲本聚为一支,体现了子代与云南广南铁皮石斛的亲缘关系较近.采用TRAP分子标记对铁皮石斛野生居群及其杂交后代进行分子鉴别,有利于选择优质居群进行人工培育,实现了杂交后代的早期鉴别,提高种质质量的控制,为改善铁皮石斛品质提供理论依据.
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转NtPMT和HnH6H转变莨菪碱型颠茄为东莨菪碱型颠茄
颠茄(Atropa belladonna)是生产药用托品烷类生物碱(tropane alkaloids,TAs)的商业药用植物.颠茄中莨菪碱含量远高于东莨菪碱,其化学型属于莨菪碱型,提高其东莨菪碱含量,使其化学型转变为东莨菪碱型是该产业追求的共同目标.本课题组在已经获得的T0代转NtPMT和HnH6H颠茄基础上,采用自交法培育出T1代转基因颠茄并在西藏林芝进行了田间试验.在T1代转基因颠茄中能同时特异性地扩增出461 bp的NtPMT和1 077 bp的HnH6H片段,在野生型颠茄中则不能,表明获得了阳性的T1代转基因颠茄.RT-PCR表明NtPMT和HnH6H在转基因颠茄叶片有表达.HPLC检测莨菪碱和东莨菪碱结果表明:T1代转基因颠茄叶片和茎杆几乎没有莨菪碱,东莨菪碱是主要的生物碱;野生型颠茄叶片和茎杆绝大多数为莨菪碱(东莨菪碱含量极低).T1代转基因颠茄叶片中东莨菪碱含量比野生型颠茄叶片提高了15～36倍;T1代转基因颠茄茎杆中东莨菪碱含量比野生型颠茄茎杆提高了37～108倍.NtPMT和HnH6H双基因过表达使得莨菪碱转化为价值更高的东莨菪碱,大大提高了颠茄药用和商业价值.
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重组人源化单克隆抗体rhumAb1分子大小变异体的研究
利用分子排阻高效液相色谱(SEC-HPLC)、非还原毛细管电泳(CE-SDS)并结合液质联用(LC-MS)、抗体依赖细胞介导的细胞毒活性检测(ADCC)等技术对重组人源化单克隆抗体(rhumAb1)在高温(40℃)条件下产生的分子大小变异体进行研究.本研究鉴定了rhumAb1在SEC-HPLC分析中的4个分子大小变异体(SEC-1～SEC-4)和非还原CE-SDS中的7个主要变异体(NR-1～NR-7)的组成和结构.发现主要的低分子量变异体(片段)是由于重链的铰链区断裂所致,断裂位于铰链的Ser221-Cys-Asp-Lys-Thr-His-Thr-Cys228区域,其中C222-D223和H226-T227为主要断裂位点.ADCC活性检测表明,rhumAb1分子大小变异体(二聚体和片段)显著降低了产品的活性.该研究为rhumAb1产品的质量标准和相应的质控策略的制定奠定了基础,也为其他抗体药物的质量控制提供了参考.
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LC-MS/MS法测定人血浆中的安纳拉唑及药动学初步应用
安纳拉唑是处于临床试验阶段的口服用质子泵抑制剂.本文建立了液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定人血浆中的安纳拉唑,并用于研究饮食对其在中国健康人体内的药动学影响.采用d3,13C-安纳拉唑作内标,血浆样品经乙腈沉淀蛋白后,经Extend C18 (100 mm×4.6 mm,3.5 μm)色谱柱分离,线性范围为5.00～3 000 ng·mL-1 (r2＞0.995).本方法成功应用于14名健康受试者空腹及高脂餐后口服40 mg安纳拉唑钠肠溶片的药动学研究.受试者空腹给药后Cmax为(1 020±435) ng·mL-1,AUC0-t为(2370±754) h·ng.mL-1,高脂餐后给药后Cmax为(538±395) ng·mL-1,AUC0-t为(1 610±650)h.ng.mL-1.与空腹给药相比,饮食条件下安纳拉唑的Cmax降低约47％,AUC0-t降低约32％.结果表明,进食会减少安纳拉唑在人体中的吸收.
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LC-MS/MS法测定五酯片中木脂素活性成分在大鼠肝脏及肠道的分布
本研究利用LC-MS/MS方法考察单次灌胃给予五酯片后其木脂素活性成分在大鼠肠道、肝脏的分布特点及随时间的变化规律.雄性SD大鼠灌胃给予五酯片0.25 g·kg-1后,于给药后0.25、1.5、4、6、10和24 h分批取大鼠肝脏及肠道组织,样本处理后进行LC-MS/MS分析.结果表明,五酯片各木脂素活性成分在大鼠肝脏、肠道的浓度随着五酯片给药时间的推移而降低;灌胃给予五酯片0.25 h后,五酯片各木脂素活性成分在大鼠肠道及肝脏中的浓度高;灌胃给予五酯片24 h后,大鼠肠道及肝脏中检测不到五酯片各木脂素活性成分,提示五酯片各木脂素活性成分在脏器中消除较快,不容易蓄积.五味子酯甲、甲素、醇乙在肠道中的浓度高于其在肝脏中的浓度,提示灌胃给予五酯片可能对大鼠肠道、肝脏代谢酶作用强度存在差异.综上所述,单次灌胃给予五酯片,其木脂素活性成分不容易在大鼠肝脏及肠道蓄积,且大多数木脂素在肠道的浓度高于在肝脏的浓度.
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以药物化学方法研发的首创药物苏沃雷生
1 背景1998年美国霍华德休斯医学研究中心(HHMI)发现了一种肽类神经递质,命名为下视丘泌素(hypocretin) (De Lecea L,Kilduff TS,Peyron C,et al.Proc Natl Acad Sci U S A,1998,95:322-327),是源于在下丘脑(hypothalamus)发现了特异性的mRNA.同年Scrips研究所也独立发现了一种神经递质,因为可激活食欲,称之为食欲素(orexin) (Sakurai T,Amemiya A,Ishii M,et a1.Cell,1998,92:573-585).其实,他们发现的是同一种内源性的肽类物质.食欲素的主要功能是调节食物摄取,高表达食欲素的小鼠可增加更多的体重.因而引起制药界的注意,希望以食欲素为切入点研究减肥药.
关键词：
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2000 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 1999 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
| 1998 | 01 05 06 07 08 09 |
