注射用法罗培南钠差向异构体的HPLC法测定

建立了高效液相色谱法测定注射用法罗培南钠差向异构体.使用C18色谱柱,以磷酸盐缓冲液(称取磷酸二氢钾6.12g、十二水合磷酸氢二钠1.79 g与溴化四丁铵1.61 g,溶于1L水中)为流动相A,以流动相A∶乙腈(1∶1)为流动相B,梯度洗脱,检测波长240 nm.法罗培南钠差向异构体在0.15～1.80μg/ml范围内线性关系良好,低检测限为0.06 μg/ml,低定量限为0.30 μg/ml.平均回收率为99.9％,RSD为1.13％.

吸入气雾剂中元素杂质的电感耦合等离子体串联质谱法测定

采用电感耦合等离子体串联质谱仪(ICP-MS/MS)检测气雾剂中的24种元素杂质.串联质谱(MS/MS)模式用于特殊元素(Si、P、S)的测定,与传统的单四极杆电感耦合等离子体质谱仪(ICP-MS)相比,多原子干扰显著减少.23种目标元素在0～100 ng/ml范围内线性关系良好,Hg在0～5 ng/ml范围内线性关系良好.样品加样回收率为80％～120％.检测了2种市售吸入气雾剂中的元素杂质,结果均未超过规定限度.

SEC-MALLS法测定多糖相对分子量的不确定度分析

分别采用分子排阻色谱(SEC)法及其与多角度激光光散射法(SEC-MALLS)联用测定普鲁兰糖的相对分子量(Mw).SEC法采用示差检测器(RI),SEC-MALLS法为MALLS与RI联用.采用t检验比较2种方法的分析结果,结果显示SEC-MALLS与SEC法测定结果一致.分别分析和评定这2种方法的不确定度,计算测定过程中的不确定度分量、合成不确定度和扩展不确定度.结果表明SEC-MALLS法稳定可靠,可替代SEC法.

NIR、HPLC及UV法测定灯盏花素片的比较

分别采用近红外光谱(NIR)法、高效液相色谱(HPLC)法及紫外光谱(UV)法测定不同厂家的46批灯盏花素片,以相关性分析和回归分析法对测定结果进行比较分析.结果显示,3个方法的测定值有一定差异,但相关性较好.NIR法准确、快速、无损,可用于药品的现场快速分析.

马尼地平磷脂复合物的制备及其溶出度

采用单因素与正交设计试验,筛选得到马尼地平磷脂复合物的优化制备工艺为:马尼地平与卵磷脂的投料比为1∶1,将马尼地平浓度为20 mg/ml的甲醇溶液与卵磷脂浓度为100 mg/ml的三氯甲烷溶液按5∶1的比例混合,于40℃反应4h.采用HPLC法测定药物含量.与原药及其与磷脂物理混合物相比,磷脂复合物溶出度明显提高.

琥珀酸美托洛尔渗透泵胶囊的研制及体外评价

以乙酸纤维素为半透膜控释膜材,用溶剂法制备空胶囊壳.采用湿法制粒制备含琥珀酸美托洛尔(1)的内容物,再将其填充入上述制得的胶囊壳中得到1渗透泵胶囊.采用单因素试验和正交试验考察了囊壳材料组成和工艺及内容物中辅料用量对药物释放的影响.结果表明,采用含1.6％聚乙二醇4000的8％乙酸纤维素丙酮溶液制备囊壳;另将147.5 mg、氯化钠60 mg、聚氧乙烯60 mg、羟丙甲纤维素K4M 10 mg和葡萄糖82.5 mg混匀,用95％乙醇为黏合剂,制粒后装入胶囊中.所得制品通过氯化钠产生的渗透压,能在24 h内恒速、完全地释放药物,释药行为符合零级方程.并且,释药行为不受释放时转速和释放介质pH值的影响.

芹菜素的磺丁基醚-β-环糊精包合物考察

以包合率为指标,优化了芹菜素磺丁基醚-β-环糊精包合物的制备方法及工艺参数.结果表明,采用研磨法将芹菜素与磺丁基醚-β-环糊精(投料摩尔比1∶5)研磨1.5h,可制得包合率为79.5％的包合物.运用相溶解度法考察25、37和50℃时磺丁基醚-β-环糊精对芹菜素的增溶作用,结果表明芹菜素的表观溶解度随温度的上升和磺丁基醚-β-环糊精浓度的增大而显著增大,且包合过程为自发过程.差示扫描量热和红外光谱分析结果表明,磺丁基醚-β-环糊精能与芹菜素形成较稳定的包合物.

马来酸噻吗洛尔眼用即型凝胶的制备及体内外评价

联用结冷胶和黄原胶为凝胶基质,制备马来酸噻吗洛尔眼用即型凝胶制剂.采用旋转流变仪测定了制品及其与人工泪液混合物的黏度与模量变化.流变学测定结果显示,以0.4％结冷胶和0.1％黄原胶为基质的载药凝胶的零剪切黏度为2.89 Pa,s,储能模量(G')小于损耗模量(G”),易于给药;与人工泪液混合后G'大于G”,发生了相转变,形成了凝胶.体内药效试验结果表明,健康Beagle犬眼部给予自制即型凝胶后降眼压效果维持时间大于9h.

盐酸阿佐昔芬的合成

6-苄氧基苯并[6]噻吩经氧化、溴代得2,3-二溴-6-苄氧基-1,1-二氧苯并[6]噻吩,与4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯酚发生取代反应,然后在四(三苯膦)钯催化下与4-甲氧基苯硼酸经Suzuki偶联反应制得2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-6-苄氧基-1,1-二氧苯并[6]噻吩,经氢化还原、脱苄基、成盐反应得盐酸阿佐昔芬,总收率为50％.

甲磺酸阿帕替尼的合成

苯乙腈(3)和1,4-二溴丁烷经烃化环合、硝化、还原和缩合得中间体2-氯-N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]吡啶-3-甲酰胺;再与4-氨甲基吡啶发生亲核取代反应,然后成盐制得抗肿瘤药甲磺酸阿帕替尼,总收率约38％(以3计).目标化合物经1H NMR、ESI-MS和单晶结构分析确证结构.

利伐沙班的合成

4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮与(R)-环氧氯丙烷反应后,氨化得关键中间体(S)-4-[4-[(3-氨基-2-羟基丙基)氨基]苯基]-3-吗啉酮,再与5-氯-2-噻吩甲酸甲酯酰化、与二(三氯甲基)碳酸酯环合得利伐沙班,总收率约58％.

帕司烟肼的合成

5-溴-4-氯吲哚-3-基-N-乙酰基-β-D-氨基半乳糖苷的合成

首次报道了以β-溴代四乙酰半乳糖和N-乙酰基-5-溴-4-氯-3-羟基吲哚为原料,经过7步化学反应,合成了用于检测白色念珠菌的N-乙酰胺基半乳糖苷酶底物5-溴-4-氯吲哚-3-基-N-乙酰基-β-D-氨基半乳糖苷,并通过核磁、质谱以及生物测定确证其结构.

左旋多巴的合成

藜芦醛和海因经缩合、氢化还原、水解和酯化得到消旋的3,4-二甲氧基苯丙氨酸乙酯,继而在5-硝基水杨醛催化下,经D-(+)-二苯甲酰酒石酸动态动力学拆分得到(S)-(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸乙酯D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐,后经水解、脱保护得到左旋多巴,条件温和,操作简单,总收率约46.5％.

国内外溶出度测定及评价方法的异同点

溶出度试验在评价口服固体制剂内在品质和指导制剂的高效开发方面发挥着举足轻重的作用,不同国家根据自身国情对溶出度测定及评价方法的要求有所不同.通过查阅大量文献,本文梳理了国内外溶出度测定及评价方法的异同,为我国仿制药质量一致性评价提供借鉴.

NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶sirtuins及其调节剂的研究进展

sirtuins是NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶,属于组蛋白去乙酰化酶的第Ⅲ亚族.其功能与基因表达、代谢调控、细胞凋亡和生存、DNA修复、炎症、神经保护和长寿密切相关.sirtuins的调控对人类疾病有重要治疗作用,因此研究影响该靶点功能的小分子调节剂成为当前药物研究的热点领域之一.本文综述了能激活或抑制该酶的活性化合物,并讨论其用于临床的潜在意义.

奥利万星中间体A82846B的菌种选育与培养基优化

以东方诺卡菌Nocardia orientalis HS807-N-1287为出发菌株发酵生产奥利万星中间体A82846B (1),通过常压室温等离子体(ARTP)诱变,在含1自身抗性、酪氨酸抗性平板进行菌种筛选,获得1株高产突变株HS807-A-639.优化发酵培养基的碳源、氮源和微量元素,确定佳摇瓶发酵培养基配方为(g/L):葡萄糖15.0,麦芽糊精40.0,玉米淀粉20.0,糖蜜12.0,水解酪蛋白6.0,酪氨酸1.0,酵母抽提粉5.0,热榨黄豆饼粉20.0,棉籽饼粉10.0,氯化钠0.6,碳酸钙2.8,四水硫酸锰0.1,六水氯化钴0.05.使用改良后发酵培养基,以该高产突变株在50L发酵罐中培养192 h,同时补加酪氨酸,1产量达到1 671 mg/L.

重组精氨酸脱亚胺酶工程菌的遗传稳定性

考察重组精氨酸脱亚胺酶工程菌E.coli BL21/pET27b-rADI的遗传稳定性.在有抗生素(卡那霉素)选择压力的条件下,采用SB平板划线连续传代50代,每10代取样保藏菌种,并进行菌落形态、质粒稳定性、限制性内切酶酶切图谱、测序、蛋白表达量及重组蛋白活性检测.结果表明,10、20、30、40和50代工程菌的菌落形态及抗生素抗性与原始工程菌无显著差异,质粒的酶切图谱一致,各代质粒稳定,DNA测序未见基因突变或丢失;经异丙基-β-D-硫代半乳糖苷诱导后,原始及传50代工程菌的重组精氨酸脱亚胺酶表达水平和蛋白质活性无显著差异.

积雪草酸氨丁三醇盐在Caco-2细胞中的转运

采用Caco-2细胞模型初步考察了积雪草酸氨丁三醇盐(1)的吸收行为.HPLC-MS/MS法测定细胞样品中积雪草酸的含量.结果表明,1在Caco-2细胞中的转运具有时间和浓度依赖性.不同浓度1组的双向转运表观渗透系数(Papp)分别为10-6cm/s级,属于中等吸收药物;并且Papp值均随浓度增加而下降,提示1在Caco-2细胞模型中的吸收行为既有被动扩散,也有主动转运.1的反向与正向表观渗透系数的比值(ER值)大于1,并受P-糖蛋白(P-gp)外排抑制剂维拉帕米的影响.

膦甲酸钠对硫酸头孢噻利大鼠体内药动学的影响

考察了膦甲酸钠对硫酸头孢噻利在大鼠体内药动学的影响.健康Wistar大鼠随机分为试验组与对照组,每组20只.试验组大鼠尾静脉注射膦甲酸钠360 mg/kg,随后即刻注射硫酸头孢噻利200 mg/kg;对照组仅注射硫酸头孢噻利200 mg/kg.采用HPLC法测定血浆中硫酸头孢噻利浓度,并拟合药动学参数,试验组和对照组结果如下:t1/2(1.76±0.57)和(1.22±0.51)h,cmax(1 314.37±196.70)和(1 470.18±321.38)μg/ml,AUC0→24h (863.19±1.89.46)和(799.57±203.39) μg·h·m1-1,AUC0→∞(898.81±214.25)和(800.02±207.04) μg·h·ml-,V(0.56±0.18)和(0.45±0.17) L/kg,CL (0.23±0.05)和(0.27±0.07)L·h-1·kg-1.合用膦甲酸钠后,硫酸头孢噻利在大鼠体内的t1/2和V显著升高,表明膦甲酸钠与硫酸头孢噻利可能竞争同一排泄途径,减缓硫酸头孢噻利的排泄.

盐酸维那卡兰的合成路线图解

盐酸维那卡兰(vernakalant hydrochloride,1),化学名为(3R)-1-[(1R,2R)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇盐酸盐,是加拿大Cardiome药物公司和美国Astellas公司合作开发的新型抗心律失常药.2010年9月在欧洲批准上市,商品名为Kynapid,临床用于治疗心房纤维性颤动.本品是首个上市的选择性心房多离子通道阻断剂,可以阻断瞬时外向钾电流和钠电流,是钠/钾通道的双重抑制剂,疗效优于胺碘酮,且转复率高、疗效快、不良反应少[1,2].

无菌检查隔离器的应用

在即将颁布的中国药典2015年版中,首次提到了无菌检查隔离器.本文以美国药典为参考,结合了国内的技术条件,详述了无菌检查隔离器的相关验证要求.在这样的法规背景下,无菌检查隔离器越来越受到制药企业的关注,而无菌检查隔离器在可控、先进、低能耗的QC无菌检查实验室中的应用也将成为趋势.文中首先介绍了与无菌检查和无菌检查隔离器相关的国内外法规,并且从隔离器对无菌检查中“假阳性”发生概率的控制及对实验室能耗的降低等特点说明了隔离器的优势.同时,阐述了隔离器的汽化过氧化氢灭菌及其验证,测试排产等实际应用;比较了硬墙和软墙隔离器的优缺点.

再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见

本文阐述了仿制药研发中如何根据原研制剂杂质谱剖析测得结果,来科学合理地制订仿制原料药与仿制制剂中杂质控制策略,并从临床用药的宏观角度和具体杂质研究的微观思路上阐明杂质研究中应把握的“度”,为仿制药杂质的理性研究提供一些借鉴.

广东紫珠止血谱效相关模式的研究

建立广东紫珠止血谱效相关质量评价模式.使用9种工艺分别制备样品供试液,测定其HPLC指纹图谱;用小鼠剪尾尖法和眼球取血法研究其止血作用.将指纹图谱数据与止血作用结果进行关联,建立数学模型.得到22个与止血作用显著相关的色谱峰,其中苯乙醇苷类化合物12个,黄酮类化合物10个.由建立的数学模型计算得到样品止血时间理论值与实测值的偏差率,78％的偏差率小于10％,28％的偏差率小于5％.论证了广东紫珠中具有止血作用的有效成分是以苯乙醇苷类为主、黄酮类为辅的药效物质基础.

逍遥散超临界CO2提取物的UPLC-PDA指纹图谱及特征成分的含量测定

利用超高效液相色谱-光电二极管阵列检测器(UPLC-PDA)法,使用BEH C18色谱柱,以乙腈∶0.03％00三氟乙酸为流动相,梯度洗脱,建立了14批逍遥散超临界CO2提取物的指纹图谱,并测定不同批次提取物中藁本内酯、白术内酯Ⅰ和白术内酯Ⅲ的含量.结果显示,共确定了15个共有峰.14批逍遥散超临界CO2提取物UPLC指纹图谱相似度均大于0.9.

初始配方系统:加速口服固体制剂的开发和问题解决的新途径

初始配方服务是卡乐康的全球技术专家根据各种药物的溶解性、剂量以及释放要求,基于对辅料应用的多年经验积累,可用于能够满足各种药物释放要求的口服固体制剂的起始配方设计.该服务的原理是采用结合了大量实践数据的理论数学模型系统进行预测,推算出一个初始药物配方,然后再结合相关生产条件和体内释药行为的要求,进行相应的修正,终得到一个相对理想的稳健药物配方.早在本世纪初,卡乐康全球已经开始大力推广此项服务.在中国医药行业也有了近10年介绍和使用经验,使用该项服务获得的药物处方总成功率接近70％,同时此服务还能将新药研发周期或者解决市售产品技术问题的耗费时间缩短6～14周,并且又因为使用该服务后的药物具有相当高的可被预见的稳健释放表现而被众多技术人员使用和推荐.